Synthesis of C11-labelled heterocyclic compounds and analysis of those pharmacokinetics

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10383
• Research Institution: National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology
• Principal Investigator: 石井 英樹 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 標識薬剤開発部, 主任研究員(任常) (80425610)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: PET / 炭素11 / ヘテロ環 / パラジウム / エステル化

Outline of Annual Research Achievements

陽電子放射線断層撮影（PET）では半減期の短い短寿命核種（炭素11：約20分、フッ素18役110分）で標識した11C－メチオニンや18F-フルオロデオキシグルコース（FDG）などを用い腫瘍の診断を行うことが一般的な用途であるが、短寿命核種で標識した薬物の体内動態がその半減期が尽きるまで非侵襲的に観測できるという点は、新薬の開発や生体機能の解明など様々な応用が期待できる手法である。特に炭素は全ての有機物の基本元素であることから様々な炭素11標識PETプローブが合成できれば新しい生命科学の知見が得られることが大いに期待される。一般に、サイクロトロンから回収されるPETプローブ前駆体は11C-二酸化炭素（11CO2）の状態である。これを自動合成装置で還元し11C－メタノールに変換後、ヨウ化水素酸でヨウ素化し11C－ヨウ化メチルとして11C－メチル化標識に用いるのが最も主流な標識法である。しかし、11C－メチル化で合成できる化合物には制限がありより多種の標識化合物の合成には他の前駆体を用いた手法が必要である。そこで11CO2をモリブデンカラムで11C一酸化炭素（11CO）に変換し、パラジウム触媒を用いた炭素－炭素結合反応で11C―メチルエステル基（11CO2Me）を種々のホウ素化合物に導入する反応を開発した。この11CO2Meはアンモニア存在下で容易に11C－アミド基に変換可能であったことから、今回この11CO2Meをルイス酸触媒下で種々のヘテロ環に変換することを計画した。まず初年度は11Cイミダゾリン環の構築を目指し様々なルイス酸存在下での反応を検討した。その結果11CO2Meとエチレンジアミンをトリメチルアルミニウム（AlMe3）存在下で反応させることで目的の11Cイミダゾリン環が構築できた。またAlMe3は加水分解後シリカゲルで容易に除去可能であった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

11Cイミダゾリン環を構築することを目指していたが、トリメチルアルミニウムを加水分解し過剰の水とともにシリカゲルに吸着させることで除去することに成功した。さらにトルエンで溶出することで11Cイミダゾリン化合物をHPLCカラムに導入することに成功したことから、本手法の自動合成の目途がたった。従って、当初計画での温和なルイス酸での11Cイミダゾリン環構築は叶わなかったが、目的とする自動化の目途が立ったのでおおむね計画通りと考えられる。

Strategy for Future Research Activity

今後は前年度と同様に11C-アリールエステルをトリメチルアルミを中心とした様々なルイス酸触媒下、エタノールアミンまたは2-アミノエタンチオールと反応させることで相当する11C標識オキサゾリン環誘導体およびチアゾリン環誘導体の構築を目指す。また上記で合成した11C標識イミダゾリン環、オキサゾリン環およびチアゾリン環を酸化反応でヘテロ芳香環化し11C標識イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環へと変換させることを目指す。

Causes of Carryover

分取用のHPLCカラムがルイス酸の使用で早く消耗すると考えていたが耐久性があったため購入数が少なかったため。