2018 Fiscal Year Research-status Report
Development of molecular imaging of sarcoidosis: From evaluation of the animal model to clinical use
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17K10454
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
諸井 雅男 東邦大学, 医学部, 教授 (30256721)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
窪田 哲也 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (60385698)
吉田 恭子 (今中恭子) 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (00242967)
廣江 道昭 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 医師 (80101872)
瀧 淳一 金沢大学, 附属病院, 講師 (10251927)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | マクロファージ / 画像診断 / ソマトスタチン受容体 / 心臓サルコイドーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心臓サルコイドーシスの診断はきわめて困難で、確定診断は心内膜下心筋生検によるが、肉芽腫の病変形成部位によっては組織を得ることは難しい。特に心臓限局性サルコイドーシスとなると生検標本で非乾酪性類上皮細胞肉芽腫が確認されない限り、真の診断とは言えない。我々は、心筋におけるマクロファージの特異的画像診断により、心臓サルコイドーシスの科学的な病態に基づいた診断をめざした。F-18 FDG PETは心臓サルコイドーシスの活動性病変部位の診断に有用とされているが、FDGは炎症細胞のみではなく、正常心筋への生理的集積や障害心筋細胞への集積があることが知られており、100％炎症細胞に集積するわけではない。
我々は、マクロファージに存在するソマトスタチンサブタイプ2受容体（SSTR2）に親和性のあるpentetreotideをIn-111で標識した化合物に注目した。SSTR2は心筋細胞には存在しないためFDG PETの問題点を克服できる。4名の心臓サルコイドーシス患者にIn-111 pentetreotideシンチグラフィ、心エコー図、心臓MRI、F-18 FDG PETを施行し、左室心筋の評価を行った。これらのモダリティにより活動性病変、非活動性病変、線維瘢痕化病変、正常心筋を区別可能であることが判明した。
一方、心筋におけるマクロファージにIn-111 pentetreotideが集積しているかをモデル動物で検討した。ラット心筋梗塞モデルのオートラジオグラフィでは梗塞周辺領域にIn-111 pentetreotideの集積を認めた。
ヒトにおいても動物モデルにおいてもIn-111 pentetreotideはマクロファージが集簇する炎症病巣に集積することが明らかとなった。今後はこの機序を確認する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
臨床研究においては、4名の心臓サルコイドーシス患者にIn-111 pentetreotideシンチグラフィ、心エコー図、心臓MRI、F-18 FDG PETを施行し、左室心筋の評価を行った。これらのモダリティにより活動性病変、非活動性病変、線維瘢痕化病変、正常心筋を区別可能であることが判明した。このことは予定通り進捗している。
動物実験においては、心筋におけるマクロファージにIn-111 pentetreotideが集積しているかをモデル動物で検討した。当初はサルコイドーシス動物モデルをApoE遺伝子欠損マウスにコール酸を負荷して作製する予定であったが、apoE遺伝子欠損マウスの繁殖が予定どおりに勧められなかったので、マクロファージの心筋への集簇が認められるラット心筋梗塞モデルを用いてIn-111 pentetreotideによるオートラジオグラフィをおこなった。このモデルではモデル作成7日で梗塞周辺領域にマクロファージの集簇を認め、同部位へのIn-111 pentetreotideの集積を認めた。当初の計画であるサルコイドーシスモデル動物でオートラジオグラフィが行われていないことがやや遅れているとした理由である。
しかしながら、ヒトにおいても動物モデルにおいてもIn-111 pentetreotideはマクロファージが集簇する炎症病巣に集積することが明らかとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、サルコイドーシスモデルマウスのオートラジオグラフィでIn-111 pentetreotideが病変部に集積することを確認する。
また、In-111 pentetreotideが炎症部位に集積する機序の解明をおこなう。In-111 Pentetreotideの心筋の炎症部位舳の集積が非特異的でるのか、マクロファージのソマトスタチンサブタイプ2受容体への特異的集積であるのかの検討を行う。その方法として、心筋病変部位に集簇したマクロファージにソマトスタチン受容体サブタイプ２（SSTR2）が発現していることを確認する。これには、SSTR2の抗体による免疫染色とWestern blottingを行う予定である。さらにSSTRの遮断薬を前処置後にIn-111 pentetreotideによるオートラジオグラフィをおこなうことを予定している。
In-111 pentetreotideシンチグラフィが心筋に集簇したマクロファージのイメージングが可能であることが示されれば、心臓サルコイドーシスを非侵襲的に診断が可能となり、多くの心臓サルコイドーシス患者にステロイド治療へ踏み切ることができる。In-111 pentetreotideシンチグラフィはF-18 FDG PETと異なり、SPECTを施行しこうしている施設で可能で、日本において広く使用できる。原理的には、マクロファージが集簇している活動性炎症をF-18 FDG PETよりも疑陽が少なく診断できる可能性を秘めている。
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| Causes of Carryover |
サルコイドーシスモデルマウスはApoE遺伝子欠損マウスにコール酸を摂取させることで作製される。ApoE遺伝子欠損マウスのブリーディングが予定より遅れ、使用困難となったため別の動物モデルとしてラット心筋梗塞モデルを使用した。このため当該年度の支出が少なくなった。次年度には目的とするサルコイドーシスモデルマウスを使用予定のため、次年度分として請求した助成金とあわせた使用計画に変更する必要があった。
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