Visualization of monoacylglycerol lipase in ischemia rat brain using [11C]SAR127303 and development of new PET probes.

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K10461
• Research Institution: National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology
• Principal Investigator: 羽鳥 晶子 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主幹研究員(任非) (20531528)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 謝 琳 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員(定常) (30623558) ; 藤永 雅之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員(定常) (70623726) ; 張 明栄 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 部長(定常) (80443076) ; 山崎 友照 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員(定常) (80627563)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: モノアシルグリセロールリパーゼ / MAGL / ポジトロン エミッション トモグラフィ / PETプローブ

Outline of Annual Research Achievements

MAGLのPETプローブである[11C]SAR1を用いて脳虚血モデルラットの脳内MAGLを画像化し、病態とMAGLの活性変化との関連を明らかにすることを目的とした。術後4日後の脳虚血ラットを用いて[11C]SAR1のPETイメージングを行ったところ、正常側に対し虚血側脳半球への[11C]SAR1の取り込みが0.67に減少していたが、ミノサイクリンまたはMAGLの阻害剤KML29を用いて処置した場合、虚血側の放射能の取り込みが改善された。MAGL, TSPO, NeuNなどの抗体を用いた免疫化学染色および組織染色を行ったところ、虚血により損傷を受けた箇所では、MAGL発現の減少および炎症マーカーのTSPOの増加が明らかであった。[11C]SAR1によるPET画像化は、脳内MAGLと神経損傷および炎症との関係をとらえるのに有用であると示された。
MAGLの新規PETプローブとして、pyrazol azetidine骨格を持ち、MAGLと非可逆的結合をする[11C]MAGL-7を合成し小動物を用いた評価を行った。[11C]MAGL-7のPETイメージングでは、大脳皮質、線条体、小脳など多くの部位への取り込みが高く、MAGLとの特異的な結合を示した。初期の取り込みののち、脳の放射能は緩やかに減少したが、分析により脳内放射能の90％以上が脳組織と非可逆的に結合しており、PET画像はMAGLとの結合を表していた。
また、Azabicyclo[3.1.0]hexane scaffoldを有するPF06795071の18F標識PFを合成し評価を行った。[18F]PFを用いたラット脳切片のin vitroオートラジオグラフィにより、大脳皮質や線条体などの領域にMAGLに対する特異的結合が確認された。PETによるin vivo試験では脳への高い透過性および結合特異性を明らかにした。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Harvard Medical School(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Harvard Medical School
• [Journal Article] Design, synthesis, and evaluation of reversible and irreversible monoacylglycerol lipase positron emission tomography (PET) tracers using a “Tail Switching” strategy on a piperazinyl azetidine skeleton (2019)
  • Author(s): Zhen Chen、Wakana Mori、Xiaoyun Deng、Ran Cheng、Daisuke ogasawara、Genwei Zhang、Michael A. Schafroth、Kenneth Dahl、Hualong Fu、Akiko Hatori、Tuo Shao、Yiding Zhang、Tomoteru Yamasaki、Xiaofei Zhang、Jian Rong、Qingzhen Yu、Kuan Hu、Masayuki Fujinaga、Lin Xie、Katsushi Kumata、Ming-Rong Zhang, Steven H. Liang
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 62 Pages: 3336-3353
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01778
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Radiosynthesis and evaluation of a novel monoacylglycerol lipase radiotracer: 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl-3-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)azetidine-1-[11C]carboxylate (2019)
  • Author(s): Wakana Mori, Akiko Hatori, Yiding Zhang, Yusuke Kurihara, Tomoteru Yamasaki, Lin Xie, Katsushi Kumata, Kuan Hu, Masayuki Fujinaga, Ming-Rong Zhang
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Volume: 27 Pages: 3568-3573
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.06.037
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design, synthesis, and evaluation of 18F-labeled monoacylglycerol lipase inhibitors as novel positron emission tomography probes (2019)
  • Author(s): Zhen Chen, Wakana Mori, Hualong Fu, Michael A. Schafroth, Akiko Hatori, Tuo Shao, Genwei Zhang, Richard S. Van, Yiding Zhang, Kuan Hu, Masayuki Fujinaga, Ming-Rong Zhang, Steven H. Liang
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 62 Pages: 8866-8872
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00936
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Visualization of MAGL in ischemia rat brain using PET probe 11C-SAR127303 (2019)
  • Author(s): Akiko Hatori, Yiding Zhang, Wakana Mori, Yusuke Kurihara, Hidekatsu Wakisaka, Ming-Rong Zhang
  • Organizer: Brain & Brain PET 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Monoacylglycerol lipaseのPETプローブ[18F]PF06795071の評価 (2019)
  • Author(s): 羽鳥 晶子、森 若菜、張 一鼎、藤永 雅之、張 明栄
  • Organizer: 第59回日本核医学会学術総会
• [Presentation] [11C]で標識したMAGLに選択的な新規PETリガンドの合成及び動物評価 (2019)
  • Author(s): 森 若菜, 栗原 雄祐, 羽鳥 晶子, 張 一鼎, 藤永 雅之, 張 明栄
  • Organizer: 第59回日本核医学会学術総会