2018 Fiscal Year Research-status Report
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17K10540
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
三村 耕作 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (90568031)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 乳がん / 癌微小環境 / phospho-STAT1 / PD-L1 / HLA class I / CD8陽性T細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行乳癌に対する新たな治療戦略の1つとしてImmune Checkpoint Inhibitors（ICIs）を含めた免疫細胞療法が、近年、世界的に注目されている。しかし、腫瘍微小環境にはImmune Checkpointを含めた様々な免疫抑制機構が存在し、特に、T細胞機能不全は免疫細胞療法の効果を著しく損なうと考えられる。本申請研究では、乳癌の腫瘍微小環境におけるT細胞の癌細胞傷害能に対する免疫抑制機構（特に、乳癌細胞のPD-L1発現機構の解明に重点を置く）を詳細に検討し、免疫細胞療法の開発に努める。本研究の成果は、乳癌における、より有効な免疫細胞療法の開発、更には、ICIsのバイオマーカー開発に寄与するものである。
本年度は、初年度の研究（以下に記載）を継続して施行した。
１．乳癌細胞株をMAPK阻害剤、PI3K-AKT阻害剤、EGFR/HER2チロシンキナーゼ阻害剤、IFN-γの存在下に培養し、PD-L1とHLA class Iの発現機構をFlow cytometry、Western blotting、Gene expression array analysisで検討した。
２．術前化学療法が施行されていないStageⅡ、Ⅲの乳癌手術症例111例を対象とし、CD8・PD-L1・HLA class I・ER・PgR・HER2・Ki67・phospho-STAT1の発現程度について免疫染色で評価した。
３．The Cancer Genome Atlas (TCGA)のデータを使用し、乳癌におけるIFN-γ関連遺伝子群とPD-L1、活性化CD8陽性T細胞関連遺伝子群とPD-L1の関連について解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度までに以下の項目を解明し、主要学術誌へ投稿した。
１．乳癌細胞株におけるPD-L1の発現には、IFN-γを介したJAK/STAT経路が主に関与していた。
２．111例の乳癌臨床検体を用いた免疫染色では、p-STAT1陽性症例において、PD-L1とHLA class Iの発現が有意に増強していた。p-STAT1は、IFN-γシグナル伝達経路にある１分子である。
３．TCGAの乳癌症例の解析において、PD-L1発現とIFN-γ関連遺伝子群の発現、PD-L1発現と活性化CD8陽性T細胞関連遺伝子群の発現に有意な正の相関関係があった。
４．１～３の結果より、p-STAT1陽性乳癌細胞においてはPD-L1とHLA class Iが共発現していること、腫瘍浸潤免疫担当細胞から産生されたIFN-γにより乳癌細胞のp-STAT1が活性化されていること、p-STAT1発現は乳癌症例における抗PD-1抗体のバイオマーカーとなる可能性があること、などが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでは乳癌微小環境に焦点を置きデータを解析したが、最終年度は乳癌の各組織型におけるPD-L1の発現機構について検討を加えていく。
また、今までの研究結果より、IFN-γの関与が低いと思われる癌微小環境においてもPD-L1を発現している症例を認め、特に、浸潤性小葉癌症例においてその傾向が強かった。小葉癌は、E-cadherinの消失を特徴とし、PD-L1の発現に上皮間葉転換(EMT)が関与している可能性が示唆される。最終年度は、本研究で申請した内容に加え、乳癌のEMTとPD-L1発現の関係を解明すべく以下の研究も進める。①EMTを起こした乳癌細胞におけるPD-L1の発現機構、②浸潤性小葉癌症例におけるPD-L1発現の検討。
EMTを起こした癌細胞は、血管・リンパ管内に侵入し、転移・再発を成功させる。乳癌細胞においてEMTとPD-L1発現に関連のあることが明らかとなれば、転移・再発予防目的である術後補助療法として、抗PD-1/抗PD-L1抗体が有効であると考えられる。
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| Causes of Carryover |
本年度は、細胞株実験のデータ解析、乳癌手術症例111例の免疫染色の解析、TCGAデータの解析に主に時間を費やしたため、経費が抑えられた。
最終年度は、本研究で得られた成果を国内・海外の学術集会で発表するとともに、主要学術誌へ投稿する。
また、本研究により得られた新たな知見より、乳癌におけるEMTとPD-L1発現の関連についても研究を始める予定である。そのため、抗体・試薬・細胞培養液・ディスポーザブル用品等を購入する。
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[Journal Article] Immunotherapy for esophageal squamous cell carcinoma: a review.2018
Author(s)
Mimura K, Yamada L, Ujiie D, Hayase S, Tada T, Hanayama H, Thar Min AK, Shibata M, Momma T, Saze Z, Ohki S, Kono K.
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Journal Title
Fukushima J Med Sci.
Volume: 64
Pages: 46-53.
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 乳癌微小環境におけるPD-L1の発現機構2018
Author(s)
中山 裕子,三村 耕作,中澤 匡男,白石謙介,井上 正行,門馬智之,佐瀬善一郎,大木進司,井上 慎吾,市川大輔,河野 浩二
Organizer
第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
