2017 Fiscal Year Research-status Report
IL-17による腫瘍間質細胞を介した乳癌肺転移促進機構の解明と治療モデルの開発
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17K10544
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
齋藤 佳菜子 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (90447871)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 琢磨 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (60224515)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | IL-17A / 肺転移 / マクロファージ / 血管新生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、IL-17Aによる乳癌肺転移促進作用のメカニズムを解明し、治療への応用を探索することである。本年度は、IL-17Aによる肺転移促進メカニズムの解明として、IL-17Aによる腫瘍微小環境の変化を主に解析した。
IL-17A欠損マウスにマウス乳癌細胞株4T1をマウス乳腺に担癌すると、野生型マウスと比べて、原発腫瘍径は差がないにも関わらず肺転移が有意に抑制される。そこでIL-17Aが転移のどの段階で転移促進作用を発揮するか検討したところ、4T1を担癌した野生型マウスでは、末梢血中の腫瘍細胞（CTC）は、肉眼的肺転移を形成する前の時点で検出可能であったが、IL-17A欠損マウスの血中腫瘍細胞は野生型よりも低く検出困難であった。さらに、4T1細胞を血中に直接移入したところ、野生型、IL-17A欠損マウスで肺転移に差はみられなかった。以上より、IL-17Aによる肺転移促進作用は、転移の早期の段階すなわち腫瘍細胞が血中に入る以前の段階（EMT獲得、浸潤、血管内流入）で作用していると考えられた。
そこでまず腫瘍形成早期の時点で、野生型およびIL-17A欠損マウスの担癌腫瘍局所に浸潤する細胞集団（単球・マクロファージ、好中球、リンパ球、線維芽細胞）と血管新生の違いについて解析を進めた。その結果、IL-17A欠損マウスに担癌した腫瘍は、野生型マウスの腫瘍に比べ、有意に血管新生が減弱していること、腫瘍局所で単球からM2マクロファージへの分化が促進されていること、腫瘍浸潤制御性T細胞が減少していることを見出した。
次年度では、IL-17Aによる腫瘍浸潤マクロファージを介した血管新生促進作用および腫瘍細胞の血管内侵入の促進作用、EMT促進の有無について、さらに解析をすすめていく。また同時に治療モデルの開発およびヒト乳癌組織でのIL-17Aの影響について検討をすすめていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
IL-17Aの作用を受けた腫瘍局所に浸潤する細胞集団の表面マーカーや比率変化のみならず機能の違いを明らかにする必要がある。野生型およびIL-17A欠損マウスの腫瘍組織から分離精製した各細胞群の転移に関わる遺伝子発現の解析を行っているが、また実験途中であり、次年度に結果を出す。また、IL-17Aによって作用を受けた細胞集団によるin vivoでの肺転移促進作用の証明が重要であるが、こちらも本年度では終了しておらず、次年度も引き続き取り組む。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、IL-17Aによる腫瘍浸潤マクロファージを介した血管新生促進作用および腫瘍細胞の血管内侵入の促進作用、EMT促進の有無について、さらに解析をすすめていく。動物モデルでの最終目標は、IL-17Aによって作用を受けた細胞集団（マクロファージ）をin vivoに移入し、肺転移促進作用がみられるかを明らかにすることにある。さらに、その細胞集団を除去することによる肺転移抑制モデルを目指す。
同時に、ヒト乳癌組織間質でのIL-17Aの発現および予後、遠隔転移の有無について検討をすすめていく。
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| Causes of Carryover |
in vivo実験用にマウスに関わる諸費用を計算していたが、予定よりin vitroでの実験が多くなり、マウスに関わる諸費用が低くなった。また今年度は国内学会のみでの発表および資料収集となったため、旅費の費用が予定より低かった。
次年度は遺伝子解析に関わる費用およびマウス関連費用が今年度より必要になる。また国際学会における発表および資料収集のため、旅費にかかる費用も高額になる。
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