2019 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation on the breast cancer-promoting effects of TRIM family proteins and its clinical application
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17K10571
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
東 浩太郎 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (30401110)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 聡 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (40251251)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 乳がん / ホルモン療法耐性 / 治療抵抗性 / TRIM25 / TRIM44 / TRIM47 / TRIM39 / NFkappaBシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においては、TRIMファミリー蛋白質を切り口として、新たな乳がん悪性化・治療抵抗性にかかわる分子メカニズムの解明とその応用を目指した。
平成30年度までに、TRIM25、TRIM44およびTRIM47が、乳がんの予後不良因子であることを臨床検体の免疫染色により示し、TRIM44およびTRIM47に関しては、NF-kappaBシグナルを亢進させる作用を見出し、複数の相互作用をする蛋白質を同定した。
令和元年度には、特にTRIM47に関して、相互作用する蛋白質の機能に着目し、NF-kappaBシグナルを亢進するメカニズムの一端を解明した。TRIM47の結合蛋白質として同定したFactor-X（論文未発表のため名称は伏せさせていただきます）は、TRIM47の存在下で安定化し、NF-kappaBシグナルを活性化することを示した。さらに、Factor-Xを修飾するFactor-YもTRIM47結合蛋白質であり、TRIM47がFactor-XおよびFactor-Yと複合体を形成することにより、乳がんの治療抵抗性を引き起こしているメカニズムを解明した。さらに、ヌードマウスを用いたxenograftモデルにおいて、TRIM47のsiRNAの腫瘍内注射により腫瘍の増大が抑制され、治療標的としての意義も示唆された。
TRIM44に関しては、腎臓がんの悪性化メカニズムに関する東京大学泌尿器科との共同研究に協力した。
令和元年度には、加えてTRIM25と相互作用する蛋白質Zが、乳がん細胞の予後悪化因子であることも臨床検体の免疫染色により示した。タンパク質Zは、自然免疫にかかわる因子として知られ、本研究により乳がん細胞における新たな機能の解明につながることが推測される。さらに、異なるTRIMファミリー蛋白質であるTRIM39の免疫染色も行い、新たな予後悪化因子であることが示された。
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