2018 Fiscal Year Research-status Report
HER2陽性胃癌・食道腺癌におけるトラスツズマブ耐性に対する新たな治療戦略
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17K10585
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
出口 靖記 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (50795581)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久森 重夫 京都大学, 医学研究科, 助教 (50534351)
小濱 和貴 京都大学, 医学研究科, 准教授 (50322649)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | HER2 / 胃癌 / 食道腺癌 / Trastuzumab / PTEN欠失 / 耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1: PTENノックダウン細胞株におけるTrastuzumab感受性回復に関する検証
平成30年度中に恒常的PTENノックダウン株を樹立した。この細胞株を用いて、PI3K経路関連阻害剤の単剤投与およびTrastuzumabとの併用効果を確認した。いずれのPI3K経路関連阻害剤も、単剤およびTrastuzumabとの併用において、PTENノックダウンにより低下した腫瘍増殖抑制効果は回復しなかった。PTENノックダウンによりPI3K経路のみでなくRAS-MAPK経路も活性化されることが別の実験により確認されており、PI3K経路のみの抑制では、Trastuzumabの感受性の回復は難しいことが確認された。
2: 胃癌・食道腺癌患者の臨床検体を用いた検証
研究1による治療ターゲットの選定ができ次第、本検証を開始する予定である。臨床検体の収集、抗体の選定及び染色条件の検討は終了している。
2の付随研究: PTEN欠失のTrastuzumab療法奏効率と予後への影響の調査
多施設共同・後ろ向き観察研究により検証した。京都大学外科関連病院(6施設)において、HER2陽性胃癌・食道腺癌と診断されTrastuzumabを投与された症例を対象とし、各施設から当該患者の臨床情報および病理検体を収集した。PTENの免疫組織染色により、PTEN欠失群とPTEN陽性群に分類し、各種患者背景因子を含めて多変量解析を行った。PFS中央値、OS中央値ともにPTEN欠失群でPTEN陽性群より有意に短く、更に多変量解析の結果、PTEN欠失は有意なTrastuzumab治療抵抗性因子および予後不良因子であることが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
1については、平成30年度内に恒常的PTENノックダウン細胞株を樹立し、薬剤投与実験を行った。しかしPI3K経路の阻害剤を併用するだけではPTEN欠失によるTrastuzumab感受性低下を回復させるのは難しいことが判明した。従って、PI3K経路阻害剤だけではなく、RAS-MAPK経路阻害剤や、血管新生阻害剤など、更に候補を広げて薬剤を選定していく必要がある。細胞株の実験で薬剤を選定でき次第、マウス実験も行う。
2については、1の実験で治療ターゲットを絞り込めていないため、まだ着手することができていない。ただ、臨床検体の収集、抗体の選定及び染色条件の検討は終了しているため、円滑に本検証を進めることができる見込みである。
なお、2の付随研究については、平成30年度中にデータの収集および解析が終了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
1については、今までの実験結果に再現性があるかどうか確認していくとともに、PTENノックダウン細胞株にも効果のある阻害剤を引き続き選定していく。PI3K経路阻害剤だけではなく、RAS-MAPK経路阻害剤をさらに併用することや、血管新生阻害剤なども候補の阻害剤に入れて選定を進める。Trastuzumab感受性低下を回復させることができる薬剤が選定でき次第、マウスの実験も行う。
2については、1の細胞株の実験の結果が出次第、1のマウスの実験と並行して進める。
2の付随研究は平成30年度中に予定通り終了した。中間報告として学会発表を予定している。
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| Causes of Carryover |
有効な利用のため小額の繰越金が生じた。
次年度の物品費に充当の予定である。
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