Early stage diagnosis of gastric cancer by plasma microRNA and tumor-free DNA

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10608
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 福島 亮治 帝京大学, 医学部, 教授 (50228897)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 飯沼 久恵 帝京大学, 医学部, 講師 (30147102)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 胃癌 / 腹膜播種 / microRNA / エクソソーム / リキッドバイオプシー

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、血漿エクソソームmicroRNAの胃癌の腹膜再発予測バイオマーカーとしての有用性を検討した。まず、胃癌腹膜再発症例に特異性の高い、血漿エクソソームmicro RNAを明らかにするため、Stage IIの胃癌腹膜発例と非再発症例および健常人を対象として、3D gene microRNA PCR ArrayでmicroRNAの発現解析を行い、血漿エクソソームmicroRNA-92a (ex-miR-92a)と血漿エクソソームmicroRNA-21（ex-miR-21）を腹膜再発予測マーカーとして選出した。次に胃癌治癒切除症例129例(stage II 49例, stage III 80例)を対象に、腹膜再発および予後予測マーカーとしての有用性を癌のstage別に検討した。その結果、(1)胃癌患者のex-miR-92a値は健常人に比較して有意に低下し、胃癌患者のex-miR-21は健常人よりも有意に高値を示した。(2)ex-miR-92a値と臨床病理学的因子との間に有意な関連性は認められなかった。Ex-miR-21値とstageに有意な関連性を認めた。(3)Kaplan-Meier生存曲線解析において、ex-miR-92a低発現群またはex-miR-21高発現群の全生存率(OS)と無腹膜再発生存率(PRFS)は、ex-miR-92a高発現群またはex-miR-21低発現群のそれぞれに比較し有意に低下した。(4) OSおよびPRFSに対するCox比例ハザードモデルによる多変量解析において、ex-miR-92a, ex-miR-21,stageは有意差を示した。(5)胃癌stage別に検討したところ、stage IIおよび IIIのex-miR-92a低発現群またはex-miR-21高発現群のOSとPRFSは、ex-miR-92a高発現群またはex-miR-21低発現群に比較し有意に低下した。(6)Cox比例ハザードモデルによる多変量解析において、ex-miR-92aおよびex-miR-21は独立した腹膜再発因子および予後予測因子であることが判明した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の目的は、胃癌で最も再発頻度の高い再発予測診断に有用な血漿エクソソームmicroRNAを選出し、その有用性を検証することであった。我々はまず、胃癌腹膜再発形式予測に有用な、血漿エクソソーム内包microRNAをmicroRNAアレイで明らかにした。すなわち胃癌のstage IIで腹膜再発を認めなかった症例と、stage IIで術後腹膜再発をきたした症例と健常人の３群に分けて、腹膜再発症例で発現がもっとも顕著であったex-miR-92aとex-miR-21を選択した。次に、胃癌臨床サンプル129例を対象に、ex-miR-92aとex-miR-21の腹膜再発および予後予測マーカーとしての有用性を、Kaplan-Meier生存曲線およびCox 比例ハザードモデルにより解析で、胃癌のステージ別に明らかにした。本年度は、胃癌の腹膜再発予測可能な血漿エクソソーム内包miR-92aとmiR-21のバイオマーカーとしての有用性を証明することができ研究目的をほぼ達成することができた。

Strategy for Future Research Activity

胃癌の血液中のtumor-free DNAを測定し、バイオマーカーとしての有用性を明らかにする。特に近年、マイクロサテライト不安定性の高い(MSI-High)またはミスマッチ修復機構の欠損(deficient mismatch repair : dMMR)した固形癌を対象に、免疫チェックポイント阻害剤である抗PD-1抗体薬ペムブロリズマブの承認がおりた。胃癌は大腸癌とともに、MSI-highを示す症例の頻度が高いことが知られている。今後は、MSIも含んだ血漿free-DNAの測定法の開発および解析を試み、免疫チェックポイントも視野に入れたliquid biopsyの分子マーカーを明らかにする。

Causes of Carryover

microRNAアレイや遺伝子抽出用の試薬をまとめて購入することにより、予定よりも価格を抑えることができたため、次年度使用額が生じた。今後は、MSIの測定や次世代シークエンスなどの費用にあてる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Perioperative management for gastrointestinal surgery after instituting interventions initiated by the Japanese Society of Surgical Metabolism and Nutrition. (2019)
  • Author(s): Kaibori M, Miyata G, Yoshii K, Fukushima R
  • Journal Title: Asian Journal of Surgery Volume: 43(1) Pages: 124-129
  • DOI: 10.1016/j.asjsur.2019.02.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GLIM criteria for the diagnosis of malnutrition - A consensus report from the global clinical nutrition community. (2019)
  • Author(s): Cederholm T, Jensen GL, Correia M, Gonzalez MC, Fukushima R, Higashiguchi T, etc
  • Journal Title: Clin Nutr Volume: 38 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.clnu.2018.08.002
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] GLIM Criteria for the Diagnosis of Malnutrition: A Consensus Report From the Global Clinical Nutrition Community. (2019)
  • Author(s): Jensen GL, Cederholm T, Correia M, Gonzalez MC, Fukushima R, Higashiguchi T, de Baptista GA, Barazzoni R, Blaauw R, Coats AJS, et al
  • Journal Title: JPEN J Parenter Enteral Nutr Volume: 43 Pages: 32-40
  • DOI: 10.1002/jpen.1440
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GLIM criteria for the diagnosis of malnutrition - A consensus report from the global clinical nutrition community. (2019)
  • Author(s): Cederholm T, Jensen GL, Correia M, Gonzalez MC, Fukushima R, Higashiguchi T, Baptista G, Barazzoni R, Blaauw R, Coats AJS, et al
  • Journal Title: J Cachexia Sarcopenia Muscle Volume: 10 Pages: 207-217
  • DOI: 10.1002/jcsm.12383
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Response to the letter: Comment on "GLIM criteria for the diagnosis of malnutrition - A consensus report from the global clinical nutrition community". Some considerations about the GLIM criteria - A consensus report for the diagnosis of malnutrition by Drs. LB da Silva Passos and DA De-Souza. (2019)
  • Author(s): Cederholm T, Compher C, Correia M, Gonzalez MC, Fukushima R, Higashiguchi T, Van Gossum A, Jensen GL
  • Journal Title: Clin Nutr Volume: 38 Pages: 1480-1481
  • DOI: 10.1016/j.clnu.2019.02.033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Two cases of early recurrence after transabdominal preperitoneal inguinal hernia repair. (2018)
  • Author(s): Yaguchi Y, Inaba T, Kumata Y, Horikawa M, Kiyokawa T, Fukushima R
  • Journal Title: Asian J Endosc Surg Volume: 11 Pages: 71-74
  • DOI: 10.1111/ases.12408
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of early oral feeding on length of hospital stay following gastrectomy for gastric cancer: a Japanese multicenter, randomized controlled trial. (2018)
  • Author(s): Shimizu N, Oki E, Tanizawa Y, Suzuki Y, Aikou S, Kunisaki C, Tsuchiya T, Fukushima R, Doki Y, Natsugoe S, et al
  • Journal Title: Surg Today Volume: 48 Pages: 865-874
  • DOI: 10.1007/s00595-018-1665-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A randomised phase II trial of capecitabine plus cisplatin versus S-1 plus cisplatin as a first-line treatment for advanced gastric cancer: Capecitabine plus cisplatin ascertainment versus S-1 plus cisplatin randomised PII trial (XParTS II). (2018)
  • Author(s): Nishikawa K, Tsuburaya A, Yoshikawa T, Kobayashi M, Kawada J, Fukushima R, Matsui T, Tanabe K, Yamaguchi K, Yoshino S, et al
  • Journal Title: Eur J Cancer Volume: 101 Pages: 220-228
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2018.06.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The clinical impact of Hangeshashinto (TJ-14) in the treatment of chemotherapy-induced oral mucositis in gastric cancer and colorectal cancer: Analyses of pooled data from two phase II randomized clinical trials (HANGESHA-G and HANGESHA-C). (2018)
  • Author(s): Nishikawa K, Aoyama T, Oba MS, Yoshikawa T, Matsuda C, Munemoto Y, Takiguchi N, Tanabe K, Nagata N, Imano M, et al
  • Journal Title: J Cancer Volume: 9 Pages: 1725-1730
  • DOI: 10.7150/jca.24733
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Factors Influencing Cancer Patients' Choice of End-of-Life Care Place. (2018)
  • Author(s): Natsume M, Watanabe K, Matsumoto S, Naruge D, Hayashi K, Furuse J, Kawamura M, Jinno H, Sano K, Fukushima R, et al
  • Journal Title: J Palliat Med Volume: 21 Pages: 751-765
  • DOI: 10.1089/jpm.2017.0481
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exosomeencapsulated microRNA23b as a minimally invasive liquid biomarker for the prediction of recurrence and prognosis of gastric cancer patients in each tumor stage. (2018)
  • Author(s): Kumata Y, Iinuma H, Suzuki Y, Tsukahara D, Midorikawa H, Igarashi Y, Soeda N, Kiyokawa T, Horikawa M, Fukushima R
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 40 Pages: 319-330
  • DOI: 10.3892/or.2018.6418
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phase III Trial Comparing Intraperitoneal and Intravenous Paclitaxel Plus S-1 Versus Cisplatin Plus S-1 in Patients With Gastric Cancer With Peritoneal Metastasis: PHOENIX-GC Trial. (2018)
  • Author(s): Ishigami H, Fujiwara Y, Fukushima R, Nashimoto A, Yabusaki H, Imano M, Imamoto H, Kodera Y, Uenosono Y, Amagai K, et al
  • Journal Title: J Clin Oncol Volume: 36 Pages: 1922-1929
  • DOI: 10.1200/JCO.2018.77.8613
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 進行再発胃癌に対してナベパクリタキセル+ラムシルマブ9例の経験 (2019)
  • Author(s): 清川 貴志、添田 成美、堀川 昌宏、鈴木 悠介、緑川 裕紀、五十嵐 裕一、熊田 宜真、深川 剛生、福島、亮治
  • Organizer: 第91回日本胃癌学会総会
• [Presentation] 当院における胃癌腹膜播種に対するタキサン腹腔内化学療法の検討 (2019)
  • Author(s): 五十嵐 裕一、鈴木 悠介、塚原 大裕、緑川 裕紀、五十嵐 裕一、添田 成美、熊田 宜真、堀川 昌宏、清川 貴志、深川 剛生、福島、亮治
  • Organizer: 第91回日本胃癌学会総会
• [Presentation] 当院での進行・再発胃癌に対してニボルマブを投与した１４例の経験 (2019)
  • Author(s): 緑川 裕紀、清川 貴志、鈴木 悠介、五十嵐 裕一、添田 成美、熊田 宜真、堀川 昌宏、深川 剛生、福島、亮治
  • Organizer: 第91回日本胃癌学会総会
• [Presentation] 胃癌腹膜播種に対する腹腔内化学療法と全身化学療法および外科切除による集学的治療 (2019)
  • Author(s): 新海 政幸、石上 浩徳、藪崎 裕、大森 健、小寺 泰弘、福島 亮治、今野 元博、有上 貴明、富田 寿彦、岸 健太郎、北山 丈二
  • Organizer: 第91回日本胃癌学会総会
• [Presentation] 胃癌症例における血漿PD-L1およびPD-L2蛋白濃度のバイオマーカーとしての有用性 (2018)
  • Author(s): 飯沼 久恵, 田村 純子, 五十嵐 裕一, 添田 成美, 熊田 宜真, 堀川 昌宏, 清川 貴志, 福島 亮治
  • Organizer: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 術後回復強化策の今後―周術期管理で常識化したこと，まだ議論すべきこと― (2018)
  • Author(s): 宮田 剛、海堀 昌樹、福島 亮治
  • Organizer: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 胃癌の早期再発予測および予後予測に有用な血漿エクソソーム内包microRNAの検討 (2018)
  • Author(s): 熊田 宜真, 飯沼 久恵, 田村 純子, 緑川 裕紀, 鈴木 悠介, 塚原 大裕, 五十嵐 裕一, 添田 成美, 堀川 昌宏, 清川 貴志, 深川 剛生, 福島 亮治
  • Organizer: 第39回癌免疫外科研究会
• [Presentation] 当院における胃癌腹膜播種に対する皮下埋没型腹腔ポート関連合併症に関する検討 (2018)
  • Author(s): 五十嵐 裕一、清川 貴志、鈴木 悠介、塚原 大裕、緑川 裕紀、添田 成美、熊田 宜真、堀川 昌宏、深川 剛生、福島 亮治
  • Organizer: 第73回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] A phase II study of perioperative intraperitoneal paclitaxel plus S-1/paclitaxel for curatively resectable gastric cancer with serosal invasion: The GAPS study (2018)
  • Author(s): Seiji Ito, Yoshikazu Uenosono, Takaaki Arigami, Hiroshi Yabusaki, Yasuo Hirono, Shugo Ueda, Tatsuki Matsumura, Ryoji Fukushima, et al.
  • Organizer: 2018 Annual Meeting, ASCO(American Society of Clinical Oncology)
• [Presentation] 胃癌stage別の再発および予後予測に有効な血漿エクソソーム内包microRNAのバイオマーカーとしての有用性(Usefulness of plasma exosomal microRNA as biomarker for recurrence and prognosis in each tumor stage of gastric cancer) (2018)
  • Author(s): 飯沼 久恵, 田村 純子, 五十嵐 裕一, 添田 成美, 熊田 宜真, 堀川 昌宏, 清川 貴志, 深川 剛生, 福島 亮治
  • Organizer: 77th Annual Meeting the Japanese Cancer Association
• [Presentation] 胃癌腹膜播種に対する全身化学療法と腹腔内化学療法および胃切除術による集学的治療 (2018)
  • Author(s): 小林 大介、石神 浩徳、藪崎 裕、大森 健、小寺 泰弘、福島 亮治、今野 元博、 有上 貴明、富田 寿彦、岸 健太郎、松村 卓樹、三澤 一成、廣野 靖夫、山口 博紀、北山 丈二
  • Organizer: 第56回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 腹腔内化学療法後にConversion Surgeryを施行し得た胃癌腹膜播種症例の検討 (2018)
  • Author(s): 堀川 昌宏、鈴木 悠介、塚原 大裕、緑川 裕紀、五十嵐 裕一、添田 成美、熊田 宜真、清川 貴志、深川 剛生、福島、亮治
  • Organizer: 第48回胃外科・術後障害研究会
• [Presentation] リキッドバイオプシーによるゲノム解析と免疫療法 (2018)
  • Author(s): 飯沼 久恵、福島 亮治、橋口 陽二郎、神野 浩光、佐野 圭二、川村 雅文
  • Organizer: 第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 胃癌腹膜再発予測マーカーとしての血漿エクソソームmicroRNAの有用性 (2018)
  • Author(s): 添田 成美、飯沼 久恵、田村 純子、熊田 宜真、緑川 裕紀、鈴木 悠介、塚原 大裕、五十嵐 裕一、堀川 昌宏、清川 貴志、深川 剛生、福島 亮治
  • Organizer: 第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会