Inhibition of gamma-secretase targeting nuclear NOTCH in colorectal cancer

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K10621
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 野澤 宏彰 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80529173)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川合 一茂 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80571942) ; 畑 啓介 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (60526755) ; 渡邉 聡明 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80210920) [Withdrawn] ; 石原 聡一郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00376443)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 大腸癌 / ガンマセクレターゼ阻害剤 / Notch

Outline of Annual Research Achievements

大腸癌患者においては、腫瘍におけるNotchの発現がことなり、Notchの高発現は低発現の腫瘍に比べて予後不良であるという研究結果がえられていた。Notchの細胞膜におけるcleavageにかかわるガンマセクレターゼは、それを阻害することにより、Notchの細胞内ドメインの核への移行が抑制されるため、腫瘍抑制の標的となりうるのではないかという仮説を検証するのが本研究の概要である。今年度の研究では、大腸癌細胞株CaCO2を用いて Notch シグナル経路を阻害するガンマセクレターゼ阻害剤(GSI)を投与し、免疫細胞染色を行うと、10nM, 12時間処理にてNotch3の局在が核から細胞質に移動することが示された。他の大腸癌細胞株LoVoを用いた染色でも同様の傾向が見られた。次にquantitative RT-PCR法にて、大腸癌細胞株CaCO2にGSI 40nMを24時間-48時間投与するとGSI非投与群に比べてHey1,Hey2, Hes1, Ki-67の発現が6-7割程度に低下することが示された（ΔΔ法による）。動物実験では、大腸癌細胞株LoVoをBalb/c nu/nu雌マウスの側腹部皮下に投与してできたxenograftに対して、GSIを腹腔内に1-5 mg/kg, 週3回を2週間投与したが、非投与群に比べて腫瘍体積の増加が抑えられる傾向があったが、有意ではなかった。現在はCaCO2でのxenograftモデルを用いて、またGSI投与スケジュールを調整して、GSIのin vivoでの抗腫瘍効果を検証中である。

Research Products

• [Journal Article] Postoperative chemotherapy is associated with prognosis of stage IV colorectal cancer treated with preoperative chemotherapy/chemoradiotherapy and curative resection (2020)
  • Author(s): 6)Nozawa H, Sonoda H, Ishii H, Emoto S, Murono K, Kaneko M, Sasaki K, Nishikawa T, Shuno Y, Tanaka T, Kawai K, Hata K, Ishihara S.
  • Journal Title: Int J Colorectal Dis Volume: 35 Pages: 177-180
  • DOI: 10.1007/s00384-019-03461-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metastatic role of mammalian target of rapamycin signaling activation by chemoradiotherapy in advanced rectal cancer. (2020)
  • Author(s): 4)Shiratori H, Kawai K, Okada M, Nozawa H, Hata K, Tanaka T, Nishikawa T, Shuno Y, Sasaki K, Kaneko M, Murono K, Emoto S, Ishii H, Sonoda H, Ushiku T, Ishihara S.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1111/cas.14332
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Accelerated perineural invasion in colitis-associated cancer -;a retrospective cohort study- (2019)
  • Author(s): 15)Nozawa H, Hata K, Ushiku T, Kawai K, Tanaka T, Shuno Y, Nishikawa T, Sasaki K, Emoto S, Kaneko M, Murono K, Sonoda H, Ishihara S
  • Journal Title: Medicine Volume: 98 Pages: e17570
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000017570
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Obstruction is associated with perineural invasion in T3/T4 colon cancer (2019)
  • Author(s): 24)Nozawa H, Morikawa T, Kawai K, Hata K, Tanaka T, Nishikawa T, Sasaki K, Shuno Y, Kaneko M, Hiyoshi M, Murono K, Emoto S, Sonoda H, Fukayama M, Ishihara S
  • Journal Title: Colorectal Dis Volume: 21 Pages: 917-924
  • DOI: 10.1111/codi.14655
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Accelerated perineural invasion in colitis-associated cancer. (2019)
  • Author(s): Nozawa H, Ushiku T, Nishikawa T, Ishihara S.
  • Organizer: The 78th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [Presentation] Risk factors and therapeutic significance for inguinal lymph node metastasis in advanced lower rectal cancer. (2019)
  • Author(s): Nozawa H, Shiratori H, Kawai K, Hata K, Tanaka T, Nishikawa T, Shuno Y, Sasaki K, Kaneko M, Emoto S, Murono K, Sonoda H, Ishii H, Ishihara S.
  • Organizer: ASCO 2019 Breakthrough: A Global Summit for Oncology Innovators.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ステント治療を行った大腸癌の病理に端を発した神経周囲侵襲のリスク因子に関する研究 (2019)
  • Author(s): 野澤宏彰、園田洋史、舘川裕一、畑啓介、川合一茂、田中敏明、秀野泰隆、西川武司、佐々木和人、金子学、江本成伸、室野浩司、石井博章、石原聡一郎
  • Organizer: 日本臨床外科学会総会