Inhibition of gamma-secretase targeting nuclear NOTCH in colorectal cancer

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17K10621
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Digestive surgery
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Nozawa Hiroaki 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80529173)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川合 一茂 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80571942) ; 畑 啓介 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (60526755) ; 渡邉 聡明 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80210920) ; 石原 聡一郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00376443)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 大腸癌 / ガンマセクレターゼ

Outline of Final Research Achievements

In in vitro experiments, inhibitor of gamma secreatase (GSI), which cleaves Notch at the cell membrane, successfully inhibited the expressions of Hey1, Hey2, Hes1, and Ki-67 in colon cancer cell lines, as evaluated by quantitative RT-PCR methods. In these cells, the localization of Notch 3 was shifted from the nucleus to the cytoplasm.
Furthermore, we conducted a in vivo expreiment to test the effect of GSI. intraperitoneaal administration of GSI auppressed tumor growth in xanografts in the flank of Balb/c nude mice.

Free Research Field

消化器外科

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

大腸癌患者における予後不良因子である核Notch発現について、その細胞膜におけるcleavageにかかわるガンマセクレターゼを阻害することが新規治療となるかを検証する目的で、in vitro, in vivoでその抗腫瘍効果を検証した。大腸癌細胞やマウスでの実験レベルにとどまるが、GSI投与が実際に細胞増殖を抑制し、細胞増殖に関わる分子の発現を低下させ、さらに生体における腫瘍の発育を抑制する傾向が示された。したがってNotchを高発現しているような大腸癌患者において、GSIは新規治療の１つとなりうる可能性が考えられた。