抗EGFR抗体薬獲得耐性機構の解明と網羅的獲得変異検出システムの開発

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10634
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 母里 淑子 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (70708081)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 楳田 祐三 岡山大学, 大学病院, 助教 (10573735) ; 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30397880) ; 永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 切除不能進行再発大腸癌 / 抗EGFR治療薬 / 獲得耐性 / Epigenetic変異

Outline of Annual Research Achievements

抗EGFR抗体薬に対する獲得耐性の原因にはRASシグナルカスケードに関与する遺伝子群における獲得体細胞変異が報告されている。しかしながら、これら獲得体細胞変異はNGSを用い探索を行なっても、獲得耐性を呈する患者の半数ほどにしか認めることはできない。我々は、これら報告を鑑み、RASシグナルカスケード下流に位置する遺伝子群における遺伝子変異ではない、DNAのメチル化異常を中心としたepigenetic変異が原因であることを想定し、それらepigenetic変異を同定することを目的に本研究を開始した。臨床試験は現在１９例の症例が登録されている。来年度には登録終了行えるように引き続き参加施設にお願いを行なっている。バイオマーカーの探索では、RASシグナルカスケードに関与し、そのプロモーター領域にCpG islandを持ち、そのCpG islandにおける異常メチル化と遺伝子発現の関与が報告されている遺伝子群に着目し、TCGA colon adenocarcinoma 333サンプルに関して、それぞれ485000プローベの中から当該遺伝子に相当するprobeを抽出し、そのメチル化解析をβバリューの平均にて比較を行い、腫瘍特異的にメチル化が起きていることを確認し、当院での凍結標本から得られたDNAを用い解析を行い、その再現性の確認を行なっている。次に当院にて大腸癌Stage IVで抗EGFR治療薬の治療を受けた9人の患者から得られた血液の解析を行い、抗EGFR抗体薬に対する獲得耐性の原因となりうるDNAメチル化異常領域の同定および、その再現性の確認を行なった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

まず、抗EGFR抗体薬に対する獲得耐性の原因となりうるDNAメチル化異常領域の同定および、その再現性の確認は後方視的に終了している。
PhaseII試験であるPBP（Panitumumab Beyond Progression）試験に参加収集予定の55症例の血液の解析を行い、臨床データと統合解析を行うことにより、我々が同定した、獲得耐性の原因となりうるDNAメチル化異常領域のバイオマーカーとしての整合性を問うことができる。

Strategy for Future Research Activity

2018年4月の時点での参加登録数は19例であり、残り36例の登録が必要である。平成３０年度に残り36例の登録が済まない場合は、本研究が当該年度内に終了しない可能性もあるが、この場合は、やはり、PhaseII試験であるPBP（Panitumumab Beyond Progression）試験参加施設に研究事務局からアナウンスするなどの広報を行なっていただき、参加の促進を図る。

Causes of Carryover

使用物品をやや安価で購入できたため、次年度使用額が生じた。これは翌年の試薬購入に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] BRAF V600E mutation is a predictive indicator of upfront chemotherapy for stage IV colorectal cancer (2018)
  • Author(s): Morikawa T, Inada R, Nagasaka T, Mori Y, Kishimoto H, Kawai T, Umeda Y, Mishima H, Goel A, Fujiwara T
  • Journal Title: Oncol Letters Volume: 15 Pages: 2195-2201
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7553.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Accuracy of four mononucleotide-repeat markers for the identification of DNA mismatch-repair deficiency in solid tumors (2018)
  • Author(s): Takehara Y, Nagasaka T, Nyuya A, Haruma T, Haraga J, Mori Y, Nakamura K, Fujiwara T, Boland CR, Goel A.
  • Journal Title: J Transl Med. Volume: 16 Pages: 5
  • DOI: 10.1186/s12967-017-1376-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of outcomes between symptomatic and asymptomatic patients with colorectal cancer: a propensity score-matched analysis of surgical invasiveness, medical costs and oncological outcomes (2017)
  • Author(s): Inada R, Nagasaka T, Watanabe A, Yagi T, Mori Y, Kondo Y, Kishimoto H, Umeda Y, Fujiwara T.
  • Journal Title: BMJ Open Gastroenterol. Volume: 4 Pages: e000146
  • DOI: 10.1136/bmjgast-2017-000146.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] A Novel Circulating Cell Free DNA-Based Assay Can Predict Tumor Response to Systematic Chemotherapy (2017)
  • Author(s): T. Toshima, T. Nagasaka, Y. Mori, T. Kawai, K. Yasui, T. Fuji, F. Taniguchi, K. Kimura, H. Kishimoto, Y. Umeda, A. Goel, T. Fujiwara
  • Organizer: ESMO 2017 Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Heterogenity of epigenetic and EMT marks observed in hepatocellular carcinoma with keratin 19 proficiency (2017)
  • Author(s): Nagasaka T, Okada T, Yokomichi N, Taniguchi F, Toshima T, Yasui K, Fuji T, Mori Y, Kawai T, Umeda Y, Yagi T, Fujiwara T, Goel A
  • Organizer: ESMO 2017 Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Multicenter phase II study of biweekly XELIRI plus Bevacizumab as a second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer (JSWOG-C3 study) (2017)
  • Author(s): Y. Mori, N. Suzuki, T. Nagasaka, H. Tanioka, Y. Iwamoto, Y. Neki, T. Yamatsuji, M. Kobayashi, M. Nakajima, Y. Ojima, S. Ikeda, K. Kawamoto, K. Shinozaki, A. Tsuji, T. Hinoi, Y. Yamaguchi, K. Yamashita, M. Shimokawa, M. Okajima, S. Hazama
  • Organizer: ESMO 2017 Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Gene expression signatures in BRAF V600E mutant colorectal cancer in relation to WNT signaling cascade (2017)
  • Author(s): Yasui K, Nagasaka T, Nyuya A, Toshima T, Kawai T, Shigeyasu K, Yano S, Mori Y, Haraga J, Nakamura K, Umeda Y, Goel A, Fujiwara T
  • Organizer: ESMO GI 2017 Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The clinical predictor of antitumor efficacy of cetuximab retreatment in patients with metastatic colorectal cancer who had a clinical benefit in response to prior cetuximab based regimen. (2017)
  • Author(s): Tanioka H, Asano M, Yoshida R, Waki N, Ishizaki M, Yamashita K, Mori Y, Nagasaka T.
  • Organizer: ESMO GI 2017 Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Ovarian metastasectomy in colorectal cancer may improve the clinical outcomes of patients with metastatic colorectal cancer regardless of BRAF or KRAS mutational profiles. (2017)
  • Author(s): Mori Y, Nagasaka T, Tanioka H, Nyuya A, Kawai T, Toshima T, Yasui K, Shigeyasu K, Kishimoto H, Umeda Y, Fujiwara T.
  • Organizer: ESMO GI 2017 Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 遺伝子変異情報に基づいた大腸癌肝転移の治療戦略―原発巣の左右局在とRAS/RAF 変異の意義― (2017)
  • Author(s): 楳田祐三, 永坂岳司, 母里淑子, 吉田龍一, 信岡大輔, 杭瀬 崇, 藤 智和, 河合 毅, 荒木宏之, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] StageIV大腸癌に対するPrecision Medicineの構築 (2017)
  • Author(s): 河合 毅, 永坂岳司, 母里淑子, 楳田祐三, 稲田 涼, 谷口文崇, 安井和也, 戸嶋俊明, 岸本浩行, 藤原俊義
  • Organizer: 第117回日本外科学会定期学術集会築
• [Presentation] Outcome of locally advanced rectal cancer with or without preoperative treatments (2017)
  • Author(s): 母里淑子, 永坂岳司, 稲田 涼, 河合 毅, 近藤喜太, 浅野博昭, 佃 和憲, 木村圭佑, 楳田祐三, 岸本浩行, 藤原俊義
  • Organizer: 第117回日本外科学会定期学術集会築
• [Presentation] MSH2欠損StageⅣ大腸癌 (2017)
  • Author(s): 母里淑子
  • Organizer: 第5回岡山大腸腫瘍研究会
• [Presentation] 便中メチル化CpG検出による非侵襲的大腸癌スクリーニング技術の実用化を目指して (2017)
  • Author(s): 永坂岳司, 母里淑子, 入谷光洋, 安井和也, 戸嶋俊明, 河合 毅, 重安邦俊, 谷口文崇, 藤 智和, 楳田祐三, 岸本浩行, 藤原俊義
  • Organizer: 第87回大腸癌研究会
• [Presentation] PVT1 は癌遺伝子MYC を駆動するエンハンサーでありStage II, III 大腸癌の予後予測マーカーになりうる (2017)
  • Author(s): 重安邦俊, 小澤穀士, 松山貴俊, 河合 毅, 矢野修也, 母里淑子, 岸本浩行, 永坂岳司, Goel A, 藤原俊義
  • Organizer: 第72回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 大腸癌多発肝転移におけるRAS/RAF変異の意義～生物学的悪性度から術前化学療法適応を見極める～ (2017)
  • Author(s): 楳田祐三, 八木孝仁, 永坂岳司, 吉田龍一, 信岡大輔, 母里淑子, 杭瀬 崇, 高木弘誠, 河合 毅, 藤原俊義
  • Organizer: 第72回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 局所進行直腸癌に対する術前化学療法の有用性 (2017)
  • Author(s): 母里淑子, 永坂岳司, 河合 毅, 重安邦俊, 矢野修也, 近藤喜太, 楳田祐三, 岸本浩行, 藤原俊義
  • Organizer: 第72回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] Lynch Syndrome に対する化学療法 (2017)
  • Author(s): 母里淑子, 永坂岳司, 角田美穂, 山口達郎, 田中屋宏爾, 山下健太郎, 野水整, 檜井孝夫, 石田秀行, 赤木究
  • Organizer: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] Clinical prevalence of microsatellite instability colorectal cancer and lynch syndrome cancer (2017)
  • Author(s): 永坂岳司, 母里淑子, 重安邦俊, 原賀順子, 谷口文崇, 藤原俊義
  • Organizer: 第23回家族性腫瘍学会学術集会
• [Presentation] ミスマッチ修復の観点からみた、大腸癌におけるExportin-5 の臨床的意義 (2017)
  • Author(s): 重安邦俊, 奥川喜永, 母里淑子, 安井和也, 入谷光洋, 河合 毅, 矢野修也, 岸本浩行, 永坂岳司, 香川俊輔, Goel A, 藤原俊義
  • Organizer: 第23回家族性腫瘍学会学術集会
• [Presentation] 切除不能進行再発大腸がんの２次治療以降における Ramcirumab + FOLFIRI 療法の治療成績 (2017)
  • Author(s): 永坂岳司, 母里淑子, 重安邦俊, 河合 毅, 矢野修也, 岸本浩行, 楳田祐三, 山口佳之, 藤原俊義
  • Organizer: 第55回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 遅発性に肝転移・骨盤内リンパ節転移をきたした直腸神経内分泌腫瘍の1例 (2017)
  • Author(s): 重安邦俊, 杭瀬 崇, 母里淑子, 河合 毅, 矢野修也, 戸嶋俊明, 浅野博昭, 近藤喜太, 佃 和憲, 永坂岳司, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第72回日本大腸肛門病学会学術集会