2017 Fiscal Year Research-status Report
Comprehensive analysis of cancer cachexia signaling pathway for identifying a new therapeutic strategy in colorectal cancer.
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17K10640
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
宮本 裕士 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (80551259)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂本 快郎 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (00452897)
石本 崇胤 熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00594889)
馬場 祥史 熊本大学, 医学部附属病院, 特任講師 (20599708)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 大腸癌 / カヘキシア / アクチビン/ミオスタチン経路 / アクチビン / 骨格筋量 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2008年から2012年の大腸癌切除検体約133例の凍結標本を用いて、癌部、非癌部のreal-time PCRによるアクチビン発現解析を行った。その結果、癌部においてはアクチビンが高発現であり、大腸の正常組織ではほとんどみられないことがわかった(p<0.001)。また、大腸癌患者における骨格筋量を術前CTを用いて計測した。評価はL3領域の骨格筋面積(cm2)/身長2(m2)で行い、カットオフ値はサルコペニアに関する過去の報告(Montano-Loza, CGH 2012)より男性52.4、女性35.8とした。当科より以前報告したように(Miyamoto Y, Ann Surg Oncol 2015, Plos One 2015)、サルコペニアの状態にある患者では有意に予後不良である(p=0.014)。しかし、大腸癌組織で発現するアクチビンと骨格筋量の間に有意差はみられなかった。
また、大腸癌切除標本を用いたアクチビンの免疫染色を行った。150例の免疫染色を行い、染色面積(0-3)、濃度(0-3)を用いてアクチビンの発現を評価している。これまではっきりとした予後の差はみられないが、症例を追加して検討を重ねる予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
これまでアクチビン/ミオスタチン経路の阻害による腫瘍進展の抑制(Zhou X, Cell 2010)や、血中のアクチビン濃度と大腸癌患者の予後についての報告(Audrey L, J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017)はあるが、大腸癌組織自体といった局所の発現と予後についての報告はない。本研究では、まず大腸癌組織のアクチビンの発現をreal time PCRや免疫染色を用いて評価し、臨床データや特に予後との関連を解析することを目標としている。現時点でin vitroの実験に繋がるデータが出ていないため、研究はやや遅れていると判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
1.アクチビンと大腸癌切除検体における発現解析を継続する。大腸癌凍結サンプルは約300症例存在するためRNA抽出→real time PCRによるアクチビンの発現を解析、臨床データとの比較を行う予定である。また、アクチビンの免疫染色も約300例を対象とし、染色・解析を行う。
2.大腸癌術前症例における血清アクチビン発現を、ELISAを用いて測定する。血清アクチビン値と臨床病理学的所見、骨格筋量、予後との関連を解析する。
3.アクチビンノックダウン細胞を樹立し、細胞増殖・浸潤能や細胞周期解析を行う。
4.アクチビンと患者予後や癌の悪性度との関連が乏しい、またはアクチビン/ミオスタチン経路に関わる他の遺伝子が有意に影響を及ぼしていると判断すれば、他の遺伝子の発現解析を行う。
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| Causes of Carryover |
大腸癌組織のアクチビンの発現をreal time PCRや免疫染色を用いて評価し、臨床データや特に予後との関連を解析することを目標としているが、現時点でin vitroの実験に繋がるデータが出ていないため、多くの研究結果が必要となる。研究費はその際の試薬及び器機などの消耗品購入費に充てる他、研究成果発表、情報収集にかかる旅費に充てたいと考える。
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[Journal Article] NOS2 polymorphisms in prediction of benefit from first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients.2018
Author(s)
Schirripa M, Zhang W, Yang D, Cao S, Okazaki S, Loupakis F, Berger MD, Ning Y, Miyamoto Y, Suenaga M, Alberti G, West JD, Lonardi S, Khoukaz T, Bergamo F, Battaglin F, Antoniotti C, Falcone A, Stintzing S, Heinemann V, Lenz HJ.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 13(3)
Pages: e0193640
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prophylactic Effect of Dexamethasone on Regorafenib-Related Fatigue and/or Malaise: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Clinical Study in Patients with Unresectable Metastatic Colorectal Cancer (KSCC1402/HGCSG1402).2018
Author(s)
Tanioka H, Miyamoto Y, Tsuji A, Asayama M, Shiraishi T, Yuki S, Kotaka M, Makiyama A, Shimokawa M, Shimose T, Masuda S, Yamaguchi T, Komatsu Y, Saeki H, Emi Y, Baba H, Oki E, Maehara Y; Kyushu Study Group of Clinical Cancer (KSCC).
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Journal Title
Oncology.
Volume: 94(5)
Pages: 289-296
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Low Visceral Fat Content Is a Negative Predictive Marker for Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer.2018
Author(s)
Miyamoto Y, Oki E, Emi Y, Tokunaga S, Shimokawa M, Ogata Y, Akagi Y, Sakamoto Y, Tanaka T, Saeki H, Maehara Y, Baba H.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 38(1)
Pages: 491-499
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A Polymorphism within the Vitamin D Transporter Gene Predicts Outcome in Metastatic Colorectal Cancer Patients Treated with FOLFIRI/Bevacizumab or FOLFIRI/Cetuximab.2018
Author(s)
Berger MD, Stintzing S, Heinemann V, Cao S, Yang D, Sunakawa Y, Matsusaka S, Ning Y, Okazaki S, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, Hanna DL, Soni S, Puccini A, Zhang W, Cremolini C, Falcone A, Loupakis F, Lenz HJ.
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Journal Title
Clin Cancer Res.
Volume: 24(4)
Pages: 784-793
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of genetic variations in the MAPK signaling pathway on outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line FOLFIRI and bevacizumab: data from FIRE-3 and TRIBE trials.2017
Author(s)
Berger MD, Stintzing S, Heinemann V, Yang D, Cao S, Sunakawa Y, Ning Y, Matsusaka S, Okazaki S, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, Soni S, Zhang W, Falcone A, Loupakis F, Lenz HJ.
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Journal Title
Ann Oncol.
Volume: 28(11)
Pages: 2780-2785
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Potential role of polymorphisms in the transporter genes ENT1 and MATE1/OCT2 in predicting TAS-102 efficacy and toxicity in patients with refractory metastatic colorectal cancer.2017
Author(s)
Suenaga M, Schirripa M, Cao S, Zhang W, Yang D, Dadduzio V, Salvatore L, Borelli B, Pietrantonio F, Ning Y, Okazaki S, Berger MD, Miyamoto Y, Gopez R Jr, Barzi A, Yamaguchi T, Loupakis F, Lenz HJ.
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Journal Title
Eur J Cancer.
Volume: 86
Pages: 197-206
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Tandem repeat variation near the HIC1 (hypermethylated in cancer 1) promoter predicts outcome of oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer.2017
Author(s)
Okazaki S, Schirripa M, Loupakis F, Cao S, Zhang W, Yang D, Ning Y, Berger MD, Miyamoto Y, Suenaga M, Iqubal S, Barzi A, Cremolini C, Falcone A, Battaglin F, Salvatore L, Borelli B, Helentjaris TG, Lenz HJ.
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Journal Title
Cancer.
Volume: 123(22)
Pages: 4506-4514
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Predictive value of TLR7 polymorphism for cetuximab-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer.2017
Author(s)
Okazaki S, Stintzing S, Sunakawa Y, Cao S, Zhang W, Yang D, Ning Y, Matsusaka S, Berger MD, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, West JD, Gopez R, Akihito T, Ichikawa W, Heinemann V, DePaolo RW, Lenz HJ.
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Journal Title
Int J Cancer.
Volume: 141(6)
Pages: 1222-1230
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genetic variants of DNA repair-related genes predict efficacy of TAS-102 in patients with refractory metastatic colorectal cancer.2017
Author(s)
Suenaga M, Schirripa M, Cao S, Zhang W, Yang D, Murgioni S, Rossini D, Marmorino F, Mennitto A, Ning Y, Okazaki S, Berger MD, Miyamoto Y, Gopez R Jr, Barzi A, Yamaguchi T, Loupakis F, Lenz HJ.
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Journal Title
Ann Oncol.
Volume: 28(5)
Pages: 1015-1022
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Single nucleotide polymorphisms in the IGF-IRS pathway are associated with outcome in mCRC patients enrolled in the FIRE-3 trial.2017
Author(s)
Schirripa M, Zhang W, Heinemann V, Cao S, Okazaki S, Yang D, Loupakis F, Berger MD, Ning Y, Miyamoto Y, Suenaga M, Gopez RF, West JD, Hanna D, Barzi A, Falcone A, Stintzing S, Lenz HJ.
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Journal Title
Int J Cancer.
Volume: 141(2)
Pages: 383-392
DOI
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[Journal Article] Autophagy-related polymorphisms predict hypertension in patients with metastatic colorectal cancer treated with FOLFIRI and bevacizumab: Results from TRIBE and FIRE-3 trials.2017
Author(s)
Berger MD, Yamauchi S, Cao S, Hanna DL, Sunakawa Y, Schirripa M, Matsusaka S, Yang D, Groshen S, Zhang W, Ning Y, Okazaki S, Miyamoto Y, Suenaga M, Lonardi S, Cremolini C, Falcone A, Heinemann V, Loupakis F, Stintzing S, Lenz HJ.
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Journal Title
Eur J Cancer.
Volume: 77
Pages: 13-20
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comparison of systemic inflammatory and nutritional scores in colorectal cancer patients who underwent potentially curative resection.2017
Author(s)
Tokunaga R, Sakamoto Y, Nakagawa S, Izumi D, Kosumi K, Taki K, Higashi T, Miyata T, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H.
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Journal Title
Int J Clin Oncol.
Volume: 22(4)
Pages: 740-748
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical relevance of EMT and stem-like gene expression in circulating tumor cells of metastatic colorectal cancer patients.2017
Author(s)
Ning Y, Zhang W, Hanna DL, Yang D, Okazaki S, Berger MD, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, El-Khoueiry A, Lenz HJ.
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Journal Title
Pharmacogenomics J.
Volume: 18(1)
Pages: 29-34
DOI
Peer Reviewed
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