2018 Fiscal Year Research-status Report
PDXを用いた難治性大腸癌の病態解明と薬剤耐性メカニズムの解明
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17K10658
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
冨田 尚裕 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (00252643)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山野 智基 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (00599318)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | PDX |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①大腸癌患者由来ＰＤＸにおいて多剤併用療法間の比較を行った。（方法）同時性肝転移の大腸癌患者3名の原発巣(患者１：原発上行結腸癌）、肝転移(患者２：原発上行結腸癌）、腹膜播種転移(患者３：原発直腸癌)をヌードマウス皮下に移植しPDX1～３(患者１～３由来)を作成した。1回の薬剤投与量は、オキサリプラチン(OHP)10㎎/kg、 イリノテカン(CPT-11)20mg/kg、5-フルオロウラシル(5-FU)50mg/kgとし週1回、6～８回投与した。薬剤効果は腫瘍増殖抑制率(TGI)=１－(薬剤投与群の腫瘍増加量)／(コントロール群の腫瘍増加量)で評価した（１に近い方が薬剤の抗腫瘍効果が高い）。(結果) 薬剤投与開始1か月後のTGIを以下に示す。PDXにおけるOHP+5-FU、CPT-11+5-FU、OHP/CPT-11/5-FUに対するTGIはPDX１で0.57、0.64、0.94、PDX２で0.68、0.50、未、PDX３で0.76、1.06、1.05であった。
患者１,患者２はBRAF変異(＋)、患者３はKRAS変異(＋)であった。PDX1では3剤併用が2剤併用よりも有効で、2剤併用間に差は無かったが、PDX3では3剤併用はCPT/11+5-FUと同等であり2剤併用間に差が見られた。PDX２では2剤併用間で効果に差が見られ。OHP+5-FUの方が有効であった。（結論）２剤併用は効果に差があること、3剤併用は必ずしも２剤併用よりも効果があるとは言えない可能性が示唆された。
②大腸癌腹膜播種モデルの作成
上記PDX3において、腫瘍から癌細胞を抽出して腹腔内に接種して腹膜播種が出来ることを確認している。このモデルでは更に遠隔転移が起こることも確認出来ている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究棟の建て替えに伴い、動物実験が休止していた。また再開時も、新しい環境がマウスには適合せず実験途中でマウスが死亡することが起こった。
動物実験の結果から薬剤感受性に違いがあることが分かったが、その理由についての解析が出来ていない。
腹膜播種モデルについても腫瘍形成まで5か月は掛かっているので、実験条件の設定が困難であり結果が出るのに時間が掛かる。
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| Strategy for Future Research Activity |
PDX1～3についてはがん関連遺伝子変異の違いをがんパネルで確認する。また腹膜播種モデルでは播種から全身転移に至るメカニズムの解析までは困難であるので、がん細胞腹腔内接種後に血液・肝・脾組織中にがん細胞が存在するかどうかを確認するに留める。
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| Causes of Carryover |
2018年度に動物実験を行うには残額が少なくなり、次年度受領分の助成金と併せて動物実験を行うことにしたため、次年度使用額が生じた。
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Research Products
(1 results)
