2019 Fiscal Year Annual Research Report
A new approach for avoiding age-related risks after extended hepatectomy by targeting Pin1.
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17K10661
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
久保木 知 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (50571410)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野島 広之 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (10507320) [Withdrawn]
酒井 望 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70436385)
大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 高齢者 / 肝再生 / Pin1 / NF-kappaB / STAT3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までに肝外胆管切除を伴う拡大肝切除術後において高齢患者では術後早期から6ヶ月の長期にわたり残肝の肝再生は抑制され、術後重症合併症が有意に増加したこと、マウスモデルにて高齢マウスの残肝におけるNF-kappaBおよびSTAT3活性不全が高齢肝における肝再生抑制に関与していること、肝切除後の肝再生促進にはPin1を介したNF-kappaBおよびSTAT3の活性亢進が必要であること、高齢マウスでは肝切除後のPin1発現低下がNF-kappaBおよびSTAT3活性抑制を介して肝再生を抑制することを示してきた。よって本年度はその詳細な機序の確認として、細胞実験を施行した。マウス正常肝細胞であるAML-12細胞におけるPin1発現をsiRNA knockdownすると、MIP-2などのCXCケモカイン刺激に対するNF-kappaBおよびSTAT3活性の不応性が生じ、BrdU incorporation assayによる肝細胞増殖シグナルは抑制され、細胞数は減少した。また、H2O2による酸化ストレス障害肝細胞ではPin1発現が低下するために、やはりCXCケモカイン刺激に対するNF-kappaBおよびSTAT3活性の不応性が生じ、BrdU incorporation assayによる肝細胞増殖シグナルは抑制され、細胞数は減少した。さらには、cyclin D1発現の低下も確認された。以上より、高齢患者における肝外胆管切除を伴う拡大肝切除術後の酸化ストレス障害肝におけるPin1発現抑制が、残肝におけるNF-kappaBおよびSTAT3活性を抑制し、cyclin D1発現低下を介して肝細胞増殖を抑制することが、高齢者における術後肝再生遅延の大きな要因の一つと考えられ、その結果、術後重症合併症が増加したと考えられた。
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