大腸癌肝転移における抗酸化ストレス蛋白質発現の臨床的意義と抗癌剤耐性機序の解明

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10663
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 中野 麻恵 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (20790281)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 亀山 仁史 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40626420) ; 松田 康伸 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40334669) ; 坂田 純 新潟大学, 医歯学系, 講師 (70447605) ; 小林 隆 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (40464010) ; 若井 俊文 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50372470)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 大腸癌肝転移 / NQO1 / 薬物療法抵抗性

Outline of Annual Research Achievements

本研究では「抗酸化ストレス蛋白質であるNQO1発現が大腸癌肝転移に対する術前補助化学療法の効果予測マーカーとなり得るか否かを明らかにすること」を目的としている。
大腸癌肉眼的肝転移巣および原発巣のNQO1の発現の有無は、NQO1モノクロナール抗体を用いた免疫組織化学を行うことで同定した。肉眼的肝転移巣の腫瘍細胞がNQO1発現陰性を示す場合、同一標本内の非腫瘍性大型胆管上皮細胞がNQO1発現陽性であればNQO1発現陰性化症例、NQO1発現陰性であればNQO1遺伝子多型症例とした。
23症例中15例(65%)では肉眼的肝転移巣のNQO1発現陽性であり、8例(35%)では陰性であった。原発巣のNQO1発現は13例が陽性、2例が陰性であり、非腫瘍性大型胆管上皮細胞のNQO1発現は全例が陽性であった。また、肉眼的肝転移巣のNQO1発現が陰性であった8例に関しては、原発巣のNQO1発現は全例が陰性であり、非腫瘍性大型胆管上皮細胞のNQO1発現が陰性を示すNQO1の遺伝子多型は6例で認められた。
23例において,肉眼的肝転移巣におけるNQO1発現の有無と術前化学療法のRECISTおよび組織学的治療効果判定との間には、明らかな関連は認められなかった(P=0.400、P=0.193）。また、大腸癌原発巣におけるNQO1発現の有無に関しても同様の結果を示した（P=0.669、P=0.680)。一方、NQO1遺伝子多型の有無とRECISTによる術前化学療法の治療効果判定との関連を検討すると、NQO1遺伝子多型によりNQO1発現が陰性の大腸癌肝転移症例では有意に術前化学療法の奏効率が高かった（P=0.048）。また、NQO1発現陽性15例、陰性8例の累積3年無再発生存率は各々41％、65%であり、肉眼的肝転移巣のNQO1発現の有無と無再発生存との間に明らかな関連は認められなかった(P=0.241)。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

NQO1の免疫組織化学による染色強度が症例によってばらつきがあり、NQO1発現の評価判定に時間がかかった。その後免疫組織化学施行予定であったp62、Nrf2がまだ未施行であり、やや遅れているが、上記の結果を論文作成している。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度は研究予定通り症例数を追加して、大腸癌原発巣および肝転移におけるNQO1発現について評価する。また、前年度施行予定であったp62/Keap1/Nrf2/NQO1 pathwayの関与を証明するために、免疫組織化学によりp62およびNrf2発現の評価を行う予定である。

Causes of Carryover

次年度国内学会および国際学会発表、また英文論文の投稿を予定しており、そのための費用として使用予定である。