2019 Fiscal Year Annual Research Report
Roles and clinical significance of lipid mediator producing enzymes in the formation of the tumor microenvironment of pancreatic cancer
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17K10692
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
中島 真人 新潟大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (60588250)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永橋 昌幸 新潟大学, 医歯学総合病院, 研究准教授 (30743918)
若井 俊文 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50372470)
坂田 純 新潟大学, 医歯学系, 講師 (70447605)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | スフィンゴシン-1-リン酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成29年度、平成30年度は、癌細胞において多彩な機能を有する脂質メディエーターであるスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)を産生するS1P産生酵素(SphK1とSphK2)遺伝子を、CRISPR/Cas9システムでノックアウト(KO)したPAN02マウス膵癌細胞とその野生株(WT)細胞を比較し、腫瘍微小環境形成におけるSphK1とSphK2の機能を検討した。増殖能の解析では、SphK2 KO細胞の増殖能はWT細胞より有意に低かったが、SphK1 KO細胞の増殖能はWT細胞より有意に高いことが示された。しかし、同様の実験をゲムシタビン存在下で実施したところ、SphK1 KO細胞とSphK2 KO細胞は、いずれも増殖能（生存能）がWT細胞より低いことが示された。膵癌細胞においてSphK2は腫瘍細胞の増殖に、SphK1は化学療法の耐性に関与する可能性が示唆された。
上記の研究結果をもとに、平成31年度は、S1PならびにS1P産生酵素が癌細胞の代謝動態の制御に関与し、その多彩な機能を発現するという仮説を立て、膵癌細胞のS1P産生酵素が代謝動態に与える影響を、メタボローム解析によって解析した（研究課題A）。キャピラリー電気泳動質量分析法を用いたメタボローム解析では、SphK1 KO細胞においてWT細胞と比較して有意差はないものの、アミノ酸合成やTCA回路の代謝産物の低下、ATP産生の低下が認められた。またSphK1 KO細胞では、グルタチオン(GSH)について明らかな変化を認めないものの、酸化ストレスに対するGSHの代謝産物であるGSSGの低下を認め、SphK1の膵癌細胞における代謝動態への影響、ならびに特殊な微小環境中での細胞の生存や抗酸化能に対する関与が示唆された。
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