2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of drug-resistance induction mechanism and construction of the new therapy targeting epigenome change
| Project/Area Number |
17K10696
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
江口 英利 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90542118)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和田 浩志 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 消化器外科 副部長 (00572554)
後藤 邦仁 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10362716)
山田 大作 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 消化器外科医長 (60571396)
岩上 佳史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60597441)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 抗癌剤耐性 / 放射線耐性 / 癌幹細胞 / c-Met |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
膵癌や胆道癌などに対して、手術のみならず放射線治療や化学療法等を組み合わせる「集学的治療」が行われている。しかし治療行為が癌細胞にエピジェネティックな変化を誘導し、むしろ治療耐性を誘発する危険性が報告されはじめている。本研究は治療行為によるエピジェネティックな変化の誘導機構の解明と、治療耐性克服のための新規治療法の構築を目的としている。
膵癌細胞株に放射線照射をすることによりc-Metの蛋白発現が上昇することを確認し、このc-met(high)の細胞分画とc-Met(low)の細胞分画をFACSにてソーティングし培養を継続したところ、それぞれの分画は72時間程度で再分布が見られた。同様の事象はマウスに移植したヒト膵癌皮下腫瘍モデルでも同様であった。放射線照射によりc-Metが上昇した細胞は、細胞増殖能は低下していたが、浸潤能は有意に上昇していた。
膵癌細胞株にc-Metを強制発現させ同様のアッセイを行ったところ、やはり細胞増殖能は低下し浸潤能は有意に上昇していた。この強制発現株にc-Met阻害剤を添加したところ浸潤能は有意に低下した。
マウスの脾臓にc-Metを強制発現させた膵癌細胞株を移植することによる肝転移の頻度を検討したところ、c-Metが肝転移を増加させることが明らかとなった。さらに低照射量の放射線照射がc-Metのリン酸化を促進させることも明らかになった。さらに、放射線治療中にc-Met阻害剤を併用することにより、肝転移が抑制されることも観察された。
以上より、治療行為そのものが癌細胞にc-Metを誘導し療耐性を誘発する危険性があるものの、c-Met阻害剤を用いることにより、転移の危険性を低下させることができる可能性を示した。これは放射線治療とc-Met阻害剤の併用が、局所治療と遠隔転移誘発抑制の両方に配慮した理想的な集学的治療となる可能性を示唆している。
|
