Generation of tumor-reactive T cells from iPS cell-derived NKT cells and application for pancreatic cancer therapy

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K10717
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 植村 靖史 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (40364781)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福田 恭子 (張エイ) 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (00643719)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 外科 / がん / 免疫 / がん免疫療法 / NKT細胞 / キメラ抗原受容体

Outline of Annual Research Achievements

健常人末梢血単核球をiNKT細胞の抗原（α-GalCer）を用いて複数回刺激することでiNKT細胞株を樹立した。これにセンダイウイルスベクターを用いてリプログラミング因子を遺伝子導入することでiNKT細胞由来iPS細胞を作製した。これから中胚葉分化、造血系分化を経由してT細胞分化を誘導して、再生iNKT細胞（re-iNKT細胞）を構築した。re-iNKT細胞のバーキットリンパ腫細胞株（Daudi）、肝臓癌細胞株（JHH7）、非小細胞肺癌細胞株（PC9）、口腔扁平上皮癌細胞株（SAS）、卵巣癌細胞株（RMG-I）に対する細胞傷害活性を評価した。その結果、野生型のiNKT細胞は、これらの癌細胞株に対して全く細胞傷害活性を示さなかったが、re-iNKT細胞は、評価に用いた全てのがん細胞株に対して細胞傷害活性を示した。この細胞傷害活性は、抗CD1d抗体、及び 抗HLA-I抗体で阻害することができず、抗NKG2D抗体、あるいは、抗DNAM-1抗体で阻害できた。以上の観察より、re-iNKT細胞は各種癌細胞株に対してNK受容体依存性の細胞傷害活性を有することが示唆された。また、慢性骨髄性白血病細胞株（K562）を皮下移植した免疫不全マウス（BALB/c-Rag2-/-Jak3-/-）に、re-iNKT細胞を局所投与して腫瘍の成長、及び マウス生存期間を評価したところ、野生型のiNKT細胞は全く抗腫瘍効果を示さなかったが、re-iNKT細胞は腫瘍の成長を抑制するとともにマウス生存を延長した。re-iNKT細胞にがん反応性キメラ抗原受容体を導入したものは、キメラ抗原受容体の機能が確認されたが、傷害活性の上乗せ効果は観察されなかった。re-iNKT細胞は、優れた抗腫瘍活性を有しており、がん免疫療法に充分応用可能と考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Type I Interferon Delivery by iPSC-Derived Myeloid Cells Elicits Antitumor Immunity via XCR1+ Dendritic Cells. (2019)
  • Author(s): Tsuchiya N, Zhang R, Iwama T, Ueda N, Liu T, Tatsumi M, Sasaki Y, Shimoda R, Osako Y, Sawada Y, Kubo Y, Miyashita A, Fukushima S, Cheng Z, Nakaki R, Takubo K, Okada S, Kaneko S, Ihn H, Kaisho T, Nishimura Y, Senju S, Endo I, Nakatsura T, Uemura Y.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 29 Pages: 162-175
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.08.086.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In Vitro Detection of Cellular Adjuvant Properties of Human Invariant Natural Killer T Cells. (2019)
  • Author(s): Zhang R, Kitayama S, Liu T, Ueda N, Tokumitsu Y, Mashima H, Ohdan H, Kaneko S, Uemura Y.
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 2048 Pages: 121-130
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9728-2_13.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] iPSCに由来するプロフェッショナル抗原提示細胞を用いた新規がんワクチン療法の開発 (2019)
  • Author(s): 真島宏聡, 張エイ, 小林剛 岩間達章, 大段秀樹, 中面哲也, 植村靖史
  • Organizer: 第40回癌免疫外科研究会
• [Presentation] 人工多能性幹細胞に由来するプロフェッショナル抗原提示細胞を用いた新規がんワクチン療法の開発 (2019)
  • Author(s): 真島宏聡, 張エイ, 小林剛, 岩間達章, 大段秀樹, 中面哲也, 植村靖史
  • Organizer: 第23回日本がん免疫学会総会
• [Presentation] Type I interferon-delivery by iPSC-derived myeloid cells elicits antitumor immunity via XCR1+ dendritic cells (2019)
  • Author(s): Zhang R, Tsuchiya N, Liu T, Kubo Y, Miyashita A, Fukushima S, Ihn H, Senju S, Endo I, Nakatsura T, Uemura Y.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Generation of proliferating professional antigen-presenting cells from induced pluripotent stem cells for cancer immunotherapy (2019)
  • Author(s): Mashima H, Zhang R, Kobayashi T, Liu T, Iwama T, Ohdan H, Nakatsura T, Uemura Y.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Type I interferon-delivery by iPSC-derived myeloid cells elicits antitumor immunity via XCR1+ dendritic cells. (2019)
  • Author(s): Fukuda K, Tsuchiya N, Liu T, Kubo Y, Miyashita A, Fukushima S, Ihn H, Senju S, Endo I, Nakatsura T, Uemura Y
  • Organizer: 17th International Congress of Immunology, Beijing China
  • Int'l Joint Research