2017 Fiscal Year Research-status Report
The impact of BubR1 as a prognostic factor in the aneurysmal formation
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17K10760
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
古山 正 九州大学, 大学病院, 助教 (00419590)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松本 拓也 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (20374168)
松田 大介 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90780883)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 動脈瘤マウスモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
動脈瘤の原因として、内膜への平滑筋細胞、マクロファージの遊走・増殖により、炎症が惹起され血管壁が脆弱化することがあげられる。我々はこれまでに、BubR1低下によりp38活性低下を介して血管平滑筋細胞の増殖速度が抑制されること、マクロファージ増殖能の抑制を介して大動脈の動脈硬化が抑制されることなどを報告してきた。この血管平滑筋細胞とマクロファージの増殖抑制効果により、BubR1が新たな動脈瘤治療のtargetとなり得るのではないかと考えた。今回、ApoE-/- マウスと、当研究室で作成したBubR1L/L・ApoE-/- マウスを用いて、Ang II由来の動脈瘤形成におけるBubR1の役割を検証した。浸透圧ポンプをマウスの背部に埋め込み、 Ang II の持続投与(1000ng/kg/min)を開始した。28日後に大動脈を採取し、全生存率、動脈瘤形成率の検証と、大動脈切片の病理学的評価を行った。結果だが、ApoE-/-群は2/6頭 (33%) が動脈瘤破裂により死亡したが、BubR1L/L・ApoE-/-群では10頭全て生存していた。また、ApoE-/-群は5/6 (82%) が動脈瘤を形成したが、BubR1L/L・ApoE-/-群では3/10 (30%) のみ動脈瘤を形成した。動脈瘤はいずれも腎動脈分岐直上の腹部大動脈に形成された。BubR1発現が低下することで、Ang II 由来の動脈瘤形成は抑制され、全生存率が高まった。病理学的検討では、動脈瘤の面積は BubR1L/L・ApoE-/-群で有意に大きかった。また、ApoE-/-では、内膜での粥腫形成が主体であったが、BubR1L/L・ApoE-/-では中外膜主体の粥腫形成を認め、elastinの破壊が軽度であった。これはBubR1の発現低下により、elastinの破壊が抑制され、動脈瘤形成に影響を及ぼしたと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
BubR1発現低下により、Angiotensin II 由来のAAA形成率と死亡率が有意に低下したと言う、事象についての観察は終了した。今後は事象の原因を究明予定。
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| Strategy for Future Research Activity |
動脈瘤の形成には、マクロファージの血管壁への流入・増殖により生じる炎症性サイトカインやMMPsの活性化が必要であり、マクロファージの接着因子や、MMPsの活性化経路の分子機序の解明が重要である。マクロファージはM1, M2型のphenotypeに分類される。M1型は炎症反応を促進しMMPsを活性化するが、M2型は抗炎症作用を有していると言われている。今後はまず、このBubR1とM1/M2比との関連を評価する予定である。次に、TGF-βを介する炎症性シグナルはMMPsの活性を制御していると言われており、 BubR1がどの経路に寄与するのか評価する必要がある。その他にも、単球の血管壁への接着には、Thrombospondin-1のような血管恒常性を担う分子が関与しており、BubR1との関係性を評価する予定である。
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| Causes of Carryover |
動脈瘤モデルマウスの作成に時間がかかり、切除した大動脈瘤の薄切切片で種々の染色を行い、BubR1の発現状態や、マクロファージの遊走、弾性繊維の破綻、壁肥厚などに関して検証する(α-SMA, MMP-2, MMP-9等)実験ができなかったため、次年度に持ち越しになりました。
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Research Products
(1 results)
