The elucidation of the novel therapy specific for lung cancer targeting Arf6-induced EMT

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K10781
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 毛受 暁史 京都大学, 医学研究科, 講師 (30527081)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 園部 誠 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00432378)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 肺腺癌 / ＥＧＦＲ / ＧＥＰ１００ / Ｇｒｂ２ / Ａｒｆ６ / ＥＭＴ / 浸潤転移能

Outline of Annual Research Achievements

平成31年度は、GEP100とGrb2のArf6経路活性化における影響を解析し、以下の成果を得て、学会や研究会で発表することができた。
昨年までの検討でGrb2を肺癌細胞株A549に過剰発現させることにより、EGF刺激によるGEP100のEGFRへの結合能が亢進し、結果的にArf6がGTP結合型へと変化する活性化が亢進した。この結果、EMTのphenotypeを誘導し、in vitroでの浸潤能も亢進することが示されていた。従って、実際の臨床検体においても、in vitroでの実験結果をサポートするかどうか、検証した。その結果、肺腺癌切除検体239例において、Arf6経路の各分子の高発現による同経路の活性化が、肺腺癌完全切除例におけるEMTや局所浸潤因子、リンパ節転移の有無、無再発生存や予後に有意に悪化する因子となっていることが示された。さらに、これらの増悪は、特にEGFR変異型腺癌において、より顕著となっていることが示された。
そこで、さらにEGFR変異肺腺癌におけるEMTについても検討し、H1650肺癌細胞株（EGFR_L858R）に、野生型及び変異型のp53遺伝子変異を導入することによるEMTがArf6経路が関わっている可能性についても検討を行ったが、明らかな発現増加は認めず、今後の研究課題とした。

Research Products

• [Journal Article] Prognostic Significance of Phosphorylated Fyn in Patients with Lung Adenocarcinoma after Lung Resection. (2019)
  • Author(s): Nishikawa S, Menju T, Takahashi K, Miyata R, Sonobe M, Yoshizawa A, Date H
  • Journal Title: Annals of Thoracic Cardiovascular Surgery Volume: 5 Pages: 246-252
  • DOI: 10.5761/atcs.oa.19-00078
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Ratios of monounsaturated to saturated phosphatidylcholines in lung adenocarcinoma microenvironment analyzed by Liquid Chromatography-Mass spectrometry and imaging Mass spectrometry. (2019)
  • Author(s): Muranishi, Y., T. Sato, S. Ito, J. Satoh, A. Yoshizawa, S. Tamari, Y. Ueda, Y. Yutaka, T. Menju, T. Nakamura and H. Date
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 1 Pages: 8916
  • DOI: 10.1038/s41598-019-45506-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] P40 expression in small cell lung cancer: The presence of p40-positive cells does not always indicate squamous differentiation. (2019)
  • Author(s): Nakajima, N., A. Yoshizawa, K. Moriyoshi, M. Sonobe, T. Menju, S. Sumiyoshi, H. Date and H. Haga
  • Journal Title: Thoracic Cancer Volume: 11 Pages: 3410-3432
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13062
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic impact of microscopic vessel invasion and visceral pleural invasion and their correlations with epithelial-mesenchymal transition, cancer stemness, and treatment failure in lung adenocarcinoma. (2019)
  • Author(s): Neri, S., T. Menju, T. Sowa, Y. Yutaka, D. Nakajima, M. Hamaji, A. Ohsumi, T. F. Chen-Yoshikawa, T. Sato, M. Sonobe, A. Yoshizawa, H. Haga and H. Date
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 128 Pages: 13-19
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.12.001
• [Journal Article] Statins may have double-edged effects in patients with lung adenocarcinoma after lung resection (2019)
  • Author(s): Nishikawa, S., T. Menju, K. Takahashi, R. Miyata, T. F. Chen-Yoshikawa, M. Sonobe, A. Yoshizawa, H. Sabe, T. Sato and H. Date
  • Journal Title: Cancer Manag Res Volume: 11 Pages: 3419-3432
  • DOI: 10.2147/CMAR.S200819.
• [Presentation] 上皮間葉転換を標的とした肺癌新規治療法の開発 (2019)
  • Author(s): 毛受暁史、西川滋人、曽和晃正２、千葉直久、宮本英明、玉里滋幸、野口未紗、石川浩之、宮田亮、伊達洋至
  • Organizer: 第60回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 上皮間葉転換を標的とした肺癌新規治療法の開発 (2019)
  • Author(s): 毛受暁史、西川滋人、曽和晃正、玉里滋幸、野口未紗、石川浩之、宮田亮、田中里奈、山田義人、豊洋次郎、中島大輔、大角明宏、濱路政嗣、佐藤寿彦、陳豊史、伊達洋至
  • Organizer: 第72回日本胸部外科学会定期学術集会、
• [Presentation] Arf6-related Invasive Pathway Deteriorated Patients’ Prognosis in Mutant EGFR Lung Adenocarcinoma (2019)
  • Author(s): Toshi Menju, Misa Noguchi, Shigeyuki Tamari, Hiroyuki Ishikawa, Ryo Miyata, Koji Takahashi, Shigeto Nishikawa, Satona Tanaka, Yoshito Yamada, Yojiro Yutaka, Daisuke Nakajima, Fengshi-Toyofumi Chen-Yoshikawa, Toshihiko Sato, Hiroshi Date
  • Organizer: WCLC2019
  • Int'l Joint Research