Analysis of TrkB/BDNF-Hh crosstalk pathway for development of therapeutic strategy against lung NET

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10792
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 中村 勝也 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (60585743)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 雅史 九州大学, 医学研究院, 教授 (30372741) ; 大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276) ; 三好 圭 九州大学, 大学病院, 助教 (70755272)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 肺NET / TrkB / BDNF / Hedgehogシグナル / 増殖能 / 浸潤能 / 新規治療法開発 / 悪性形質誘導

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、TrkB/BDNFシグナルあるいはHedgehog(Hh)シグナルの構成分子発現を肺NET切除標本を用いて解析した。その結果、TrkB/BDNFシグナル、Hhシグナルは、正常細胞に比べて、癌細胞において発現が亢進していることが示唆され、標的とする特異性が確認できた。また、間質性肺炎組織では、正常細胞に比べて発現が亢進する傾向が認められ、診断のバイオマーカーとなるかどうか、症例数を増やして現在、解析を継続中である。また、TrkB/BDNFシグナル、Hhシグナルのクロストークに関与する分子の候補として、分子Aなど3種類の分子を同定して、それら分子の抑制系、刺激系を作成して肺NETにおける増殖・浸潤・腫瘍形成能をIn vitroで現在解析を進めている。
また、さらに研究を発展させ、TrkB/BDNFシグナルが、他癌腫である浸潤性胸腺癌に及ぼす生物学的意義の解析を行い、TrkB/BDNFシグナル経路が浸潤性胸腺癌において、特に増殖能に関与しており、浸潤性胸腺癌の新規治療標的分子となり得ることが新たに示唆された。さらに、TrkB/BDNFシグナル経路が診断や予後のバイオマーカーとなり得ることも示唆され、以上結果を論文として現在投稿中である。
また、内分泌癌の一つで、難治性癌である膵癌においても、TrkB/BDNFシグナルが、増殖・浸潤に関与し、新たな治療標的分子となり得ることが示唆され、結果をまとめているところである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

浸潤性胸腺癌、膵癌におけるTrkB/BDNFシグナルの生物学的意義を新たに見出し、TrkB/BDNFシグナルを標的とした肺NETを含む包括的肺がん治療開発に寄与できていると考える。

Strategy for Future Research Activity

TrkB/BDNFシグナル、Hhシグナルのクロストークに関与する候補分子の解析を続ける。また、癌腫を増やして検討を行い、TrkB/BDNF-Hedgehogシグナル経路が関与している癌腫をさらに新たに見出し、マウスを用いて治療実験を中心に行いたい。

Causes of Carryover

今年度は、実験で安定した結果が得られ、再現性確認の実験が少なくて済んだため、予定していた抗体や薬剤の使用量が少なかったので、次年度に回すことができた。次年度は、癌腫を増やして検討を行い、TrkB/BDNF-Hedgehogシグナル経路が関与している癌腫をさらに新たに見出し、マウスを用いて治療実験を中心に行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Liprin-alpha4 as a new therapeutic target for SCLC as an upstream mediator of HIF1alpha (2019)
  • Author(s): Onishi H, Yamasaki A, Nakamura K, Ichimiya S, Yanai K, Umebayashi M, Nagai S, Morisaki T
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 39(3) Pages: 1179-84
  • DOI: 10.21873/anticanres.13227
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RBPJ and MAML3: Potential therapeutic targets for small cell lung cancer. (2018)
  • Author(s): Onishi H, Ichimiya S, Yanai K, Umebayashi M, Nakamura K, Yamasaki A, Imaizumi A, Nagai S, Murahashi M, Ogata H, Morisaki T
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 38(5) Pages: 4543-4547
  • DOI: 10.21873/anticanres.12758
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肺癌における神経栄養因子受容体TrkBの治療標的としての可能性の検討 (2018)
  • Author(s): 中村勝也、大西秀哉、尾立西市、大薗慶吾、梁井公輔、中村雅史
  • Organizer: 第31回 日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 低酸素環境下の肺小細胞肺癌における足場タンパク質Liprin a4の役割に関する検討 (2018)
  • Author(s): 山崎章生、大西秀哉、中山和典、大山康博、藤村晶子、川元 真、中村雅史
  • Organizer: 第31回 日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] TrkB/BDNF signaling pathway could be a therapeutic target for lung cancer (2018)
  • Author(s): Nakamura K, Onishi H, Odate S, Ozono K, Yanai K, Nakamura M
  • Organizer: 第77回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] RBPJ could be a new therapeutic target for refractory solid neuroendocrine type tumors (2018)
  • Author(s): Onishi H, Yamasaki A, Nakamura M
  • Organizer: 第77回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] 小細胞肺癌におけるRBPJおよびMAML3の生物学的意義解析 (2018)
  • Author(s): 大西秀哉、山崎章生、川元 真、今泉 晃、大山康博、藤村晶子、中山和典、今泉 晃
  • Organizer: 第27回 日本癌病態治療研究会
• [Presentation] TrkBシグナルとHedgehogシグナルの負のクロストークを考慮した小細胞肺癌に対する新たな治療法の開発 (2018)
  • Author(s): 大西秀哉、中村勝也、梁井公輔、川元 真、大山康博、中山和典、山崎章生、三好 圭、中村雅史
  • Organizer: 第118回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Liprin alpha4 contributes to increased proliferation and decreased chemosensitivity under hypoxia for small cell lung cancer as a downstream mediator of HIF-1a (2018)
  • Author(s): Onishi H, Yamasaki A, Kawamoto M,
  • Organizer: ESMO 2018
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 腫瘍制御学分野 ホームページ
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/