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2017 Fiscal Year Research-status Report

splice varients of target moleclues in antibody therapies for lung cancer

Research Project

Project/Area Number 17K10796
Research InstitutionKagoshima University

Principal Investigator

佐藤 雅美  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30250830)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 横枕 直哉  鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, その他 (00418857)
狩集 弘太  鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 助教 (20648050)
大塚 綱志  鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教 (40464466)
青木 雅也  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (50624996)
中村 好宏  鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 講師 (60381159)
永田 俊行  鹿児島大学, 附属病院, 医員 (70611763)
武田 亜矢  鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (80794700)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords外科 / 臨床 / 免疫学
Outline of Annual Research Achievements

複数の癌領域において、免疫チェックポイント療法などの抗体薬による治療が奏効することが知られている。しかしながら奏効例と非奏効例において、その効果を分ける生物学的相違の背景は未だ不明であり、極めて高額な抗体薬を治療効果の予測がつかない状況で投与しているのが現状である。免疫系は極めて多様で、その多様性を担保するために選択的スプライシングによって生成されるスプライスバリアントが複数存在する。抗体薬治療においては抗体が作用する部位の配列異常やスプライス異常が存在すれば抗体薬の効果は期待できず、治療効果を左右している可能性がある。本研究では、肺癌抗体治療のターゲット分子におけるスプライス異常と治療効果との分子生物学的相関について検討している。まずは肺癌の実臨床で使用開始となった抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体の治療効果とPD-1、PDL-1におけるスプライスバリアントとの関連を検討中であり、下記研究計画で進めている。
①全エクソンアレイによるスプライスバリアントおよびスプライス異常が疑われる
遺伝子を同定する。②注目分子のスプライスバリアントを判別するためのプライマーセットを設計し、PCRによるスプライスパターンを推定する。③cDNAシークエンスでのスプライスパターンや、さらにgenomicDNAシークエンスによるスプライス異常(point mutation/insertion/deletion等)を確定する。④スプライス異常により新たに生産される蛋白についてもその機能を推定する。
本年度は①で注目した遺伝子に対して、②・③を進めるために肺癌細胞株20種と肺癌臨床検体40検体からRNA、cDNAライブラリーを作製した。また肺癌に対して抗体療法を行った症例の検体も集積し、ライブラリーに加えている。現在、PD-1、PD-L1に①で注目し、②を終え、③の準備を行っているところである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

現在までに、複数の肺癌細胞株での全エクソンアレイ解析で、PD-1、PD-L1の複数のスプライスバリアントの存在を確認した。それぞれのスプライスバリアントを判別するためのプライマーセットを設計し、PCRによるスプライスパターンの推定を可能とした。肺癌細胞株20種と肺癌臨床検体40検体を用いて作製したライブラリーで、PD-1、PD-L1のスプライスパターンをPCRで解析し、抗体療法の効果と相関している可能性が示唆されるバリアントをすでに絞り込んだ。
しかし、予想外にバリアントが多く、プライマーの作製に時間を要した。また、研究代表者本人の外科治療に伴い、研究全体の進行に遅れが生じた。
現在は、プライマーセットの設計は完了し、肺癌に対して抗体療法を行った症例の検体も集積中であり、治療効果との関連を同時に解析し、③の準備を整えている状況である。また、PD-1、PD-L1だけでなく、PD-L2、VEGF、CTLA-4など検討分子をひろげてプライマーセットを設計し、PCRによるスプライスパターンの推定を行っているところである。

Strategy for Future Research Activity

最初に注目した分子であるPD1、PD-L1のcDNAシークエンスでのスプライスパターンや、さらにgenomic DNAシークエンスによるスプライス異常(point mutation/insertion/deletion等)をまず確定し、治療効果との関連を解析する。同時に、PD-L2、VEGF、CTLA-4などひろげた検討分子に関して、②を完了し、③に備える。最初に注目した分子の③の工程が終了すれば、そのノウハウを元に他の分子に関してはスムースに②・③が行え、解析・検討が進められると考えている。

Causes of Carryover

研究者が手術などでの治療を要したため、予定の実験の一部を次年度に繰り越した。
幸いにも体調が軽快したため、次年度にこれらの検討を行う。

  • Research Products

    (13 results)

All 2018 2017

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Detection of alternative subpleural lymph flow pathways using indocyanine green fluorescence2018

    • Author(s)
      Aya Harada Takeda, Yui Watanabe,Toshiyuki Nagata,Masaya Aoki,Tadashi Umehara,Soichi Suzuki,Go Kamimura,Kazuhiro wakida,Tsunayuki Otsuka,Naoya Yokomakura,Kota Kariatsumari,Koichi Sakasegawa,Yoshihiro Nakamura,Masami Sato
    • Journal Title

      Surgery Today

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1007/s00595-018-1631-1

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Coil Intrabronchial Migration in an Arteriovenous Malformation Patient Treated 10 Years Ago2017

    • Author(s)
      Tadashi Umehara, Masaya Aoki,Go Kamimura,Kazuhiro Wakida,Toshiyuki Nagata,Tsunayuki Otsuka,Masami Sato..
    • Journal Title

      Ann Thorac Cardiovasc Surg.

      Volume: 34 Pages: 200-202

    • DOI

      10.5761/atcs.cr.16-00250

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ex vivo model of non-small cell lung cancer using mouse lung epithelial cells2017

    • Author(s)
      Taku Sato, Mami Morita,Ryota Tanaka,Yui Inoue,Miyuki Nomura,Yoshimi Sakamoto,Koh Miura,Shigemi Ito,Ikuro Sato,Nobuyuki Tanaka,Jiro Abe,Satomi Takahashi,Masaaki Kawai,Masami Sato,Yoshitaka Hippo,Hiroshi Shima,Yoshinori Okada,Nobuhiro Tanuma.
    • Journal Title

      Oncology Letters

      Volume: 14 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.3892/ol.2017.7098

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] デジタル撮影とモニタ診断時代の胸部X線検査による肺がん検診の精度管理 ―とくに画質担保に向けて―2017

    • Author(s)
      前田寿美子, 丸山雄一郎,村田喜代史,小林 健,芦澤和人,中山富雄,遠藤千顕,佐藤雅美,澁谷 潔,祖父江友孝,西井研治,原田眞雄,三浦弘之,佐川元保
    • Journal Title

      肺癌

      Volume: 57 Pages: 65-68

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 肺がんの予防と検診:タバコ対策とCT検診を中心に2017

    • Author(s)
      , 高橋里美,菅野 通,中山富雄,西井研治,田中洋史,佐藤雅美,桶谷 薫,小林 健,小林弘明,佐藤 功,木部佳紀,江口研二,名和 健,斉藤 博,濱島ちさと,薄田勝男,田中幸子,武内健一,祖父江友孝
    • Journal Title

      CT検診学会誌

      Volume: 24 Pages: 11-14

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 肺過誤腫に対し核手術を施行した1例 ―Chemical shift MRIの有用性について―2017

    • Author(s)
      德永拓也, 横枕直哉,上村 豪,内匠浩二,中村好宏,佐藤雅美
    • Journal Title

      日本呼吸器外科学会

      Volume: 31 Pages: 76-80

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 12.5年間のステント留置により気管の剛性が回復しステント抜去できた1例2017

    • Author(s)
      上村 豪, 青木雅也,德永拓也,原田亜矢,永田俊行,大塚綱志,横枕直哉,狩集弘太,中村好宏,佐藤雅美
    • Journal Title

      気管支学

      Volume: 39 Pages: 513-517

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ユニタルクにより胸壁外にFDG高集積異物肉芽腫を発症した1例2017

    • Author(s)
      上村 豪, 脇田和博,酒瀬川浩一,柳 正和,佐藤雅美
    • Journal Title

      日本呼吸器外科学会

      Volume: 32 Pages: 24-28

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 切除肺と連続させる肺門・縦隔リンパ節en bloc郭清2017

    • Author(s)
      大塚 綱志, 德永拓也,鈴木聡一,梅原 正,武田亜矢,上村 豪,前田光喜,青木雅也,永田俊行,横枕直哉,狩集弘太,中村好宏,佐藤雅美
    • Organizer
      胸骨正中経路による肺癌手術談話会
  • [Presentation] ”「どこまでen bloc郭清は可能か,妥当か?」―肺癌手術において“泣き別れ”en blocを回避すべき術式・許容すべき術式はあるのか―2017

    • Author(s)
      佐藤雅美
    • Organizer
      胸骨正中経路による肺癌手術談話会
    • Invited
  • [Presentation] 1期肺癌手術症例の再発に関わる周術期因子の検討2017

    • Author(s)
      狩集 弘太,前田 光喜, 武田亜矢,横枕直哉,上村 豪,青木雅也,大塚綱志 佐藤雅美
    • Organizer
      第34回日本呼吸器外科学会総会
  • [Presentation] 気管支閉鎖症により緊張性気胸を来した一例2017

    • Author(s)
      前田 光喜, 武田亜矢,横枕直哉,上村 豪,青木雅也,大塚綱志,狩集弘太,中村好宏,佐藤雅美
    • Organizer
      第34回日本呼吸器外科学会総会
  • [Presentation] 子宮体癌術後24年目に発見された転移性肺腫瘍の1切除例2017

    • Author(s)
      横枕 直哉, 武田亜矢,上村 豪,青木雅也,大塚綱志 佐藤雅美 .
    • Organizer
      第34回日本呼吸器外科学会総会

URL: 

Published: 2018-12-17  

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