2017 Fiscal Year Research-status Report
1型IFN産生ミエロイド細胞を用いた肺がん治療法の開発
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17K10806
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
福田 恭子 (張エイ) 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (00643719)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
千住 覚 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (50274709)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 免疫 / がん / 人工多能性幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
以前に我々が構築したiPSC-pMCに1型IFN遺伝子を導入して1型IFN産生能を賦与したiPSC-pMC（1型IFN-iPSC-pMC）を作製した。1型IFN産生iPSC-pMCは、もとのiPSC-pMCと同等の形態、表面分子（CD11b, CD11c, F4/80, DEC205）発現を示し、GM-CSF依存性に増殖した。RNASeq解析により、1型IFN産生iPSC-pMCは、Irf7, Cxcl10発現など1型IFN応答遺伝子発現を示した。ゲノム編集技術により1 型IFN 受容体（IFNAR-I）を欠損させた1型IFN産生iPSC-pMCはIrf7, Cxcl10遺伝子の発現が消失した。また、抗IFNAR-I抗体で1型IFN受容体を阻害するとCXCL10産生が低下した。これらにより1型IFN産生iPSC-pMCは、オートクラインシステムを用いて、1型IFNに反応し、多様な生物活性を発揮しうることが示唆された。
2箇所にがんを移植したマウスモデルにおいて、一方のがんに1型IFN産生iPSC-pMCを局所投与すると、投与部位のみならず遠隔部位のがんまでも抑制した。この効果は、リコンビナント1型IFNを高濃度で投与した場合よりも優れていた。
1型IFN受容体（Ifnar-I）欠損マウス、及びIfnar-I欠損骨髄キメラマウス、逆骨髄キメラマウスを用いて解析を行った結果、iPSC-pMCに由来する1型IFNの作用点は、宿主の骨髄由来細胞であることが明らかになった。また、1型IFN-iPSC-pMC投与群では、遠隔がん組織に著しいCD8+ T細胞の浸潤が観察された。このモデルに抗CD8抗体を投与すると遠隔部位のがんに対する抑制効果が消失した。以上より、1型IFN産生iPSC-pMCは、宿主免疫系に積極的に作用して、CD8+ T細胞依存性の抗腫瘍免疫応答を惹起することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
1型IFN産生iPSC-pMCを局所投与した際のがん組織の遺伝子変動・免疫環境の変動を解析する予定であったが、全てに着手できなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
実験系は安定している。遺伝子改変マウスを用いて、1型IFNが作用する細胞の同定を試みる。
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| Causes of Carryover |
2017年度の研究計画に若干の遅れがあった。これに伴って遅れた実験を実施するための研究費（残額）が次年度に使用されることになる。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Co-delivery of tumor-derived exosomes with alpha-galactosylceramide on dendritic cell-based immunotherapy for glioblastoma.2017
Author(s)
Liu H, Chen L, Liu J, Meng H, Zhang R, Ma L, Wu L, Yu S, Shi F, Li Y, Zhang L, Wang L, Feng S, Zhang Q, Peng Y, Wu Q, Liu C, Chang X, Yang L, Uemura Y, Yu X, Liu T.
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Journal Title
Cancer Lett.
Volume: 411
Pages: 182-190
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Induction of CD8 T cell-mediated anti-tumor immunity by type 1 IFN-producing myeloid cell therapy2017
Author(s)
Tatsuaki Iwama, Nobuhiro Tsuchiya, Rong Zhang, Tianyi Liu, Miwa Haruta, Yosuke Kubo, Azusa Miyashita, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn, Yasuharu Nishimura, Satoru Senju, Itaru Endo, Tetsuya Nakatsura, Yasushi Uemura
Organizer
第36回 札幌国際がんシンポジウム
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[Presentation] Induction of T cell-mediated anti-tumor immunity by type 1 IFN-producing myeloid cells2017
Author(s)
IWAMA Tatsuaki, TSUCHIYA Nobuhiro, ZHANG Rong, LIU Tianyi, KUBO Yosuke, MIYASHITA Azusa, FUKUSHIMA Satoshi, IHN Hironobu, ENDO Itaru, SENJU Satoru, NAKATSURA Tetsuya, UEMURA Yasushi
Organizer
第76回 日本癌学会学術総会
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