1型IFN産生ミエロイド細胞を用いた肺がん治療法の開発

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10806
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 福田 恭子 (張エイ) 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (00643719)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 千住 覚 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (50274709)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: がん / 人工多能性幹細胞 / ミエロイド細胞 / 1型インターフェロン

Outline of Annual Research Achievements

マウスの両脚にがんを移植した担がんマウスモデルの片脚に1型IFN産生能を賦与したiPSC-pMC（1型IFN-iPSC-pMC）を投与すると反対側のがんの成長を抑制した。1型IFN-iPSC-pMC投与群では、遠隔がん組織に著しいCD8+ T細胞の浸潤が観察された。このモデルに抗CD8抗体を投与してCD8+T細胞を除去すると遠隔部位のがんに対する抑制効果が消失した。以上より、1型IFN産生iPSC-pMCは、宿主免疫系に積極的に作用して、CD8+ T細胞依存性の抗腫瘍効果を惹起することが明らかになった。1型IFN-iPSC-pMC投与によるがん微小環境の変化を評価するためにがん組織のRNASeq解析を行った。その結果、1型IFN-iPSC-pMC投与群のがん組織では1型IFN応答遺伝子群の発現が顕著に上昇していた。さらに、Ccl3, Ccl4, Ccl5, Cxcl9, Cxcl10などT細胞浸潤に重要なケモカイン遺伝子、及び Prf1, GzmBなど細胞傷害分子の発現が上昇していた。免疫組織化学・フローサイトメトリー解析の結果、1型IFN-iPSC-pMC投与群のがん組織にはパーフォリン陽性CD8+T細胞が顕著に浸潤していることが明らかになった。FTY720あるいは抗CXCR3抗体を投与すると、反対側がんの抑制効果が消失した。また、治療部位と遠隔部位の両者に全く同じTCR遺伝子配列をもつT細胞が複数存在した。以上より、1型IFN-iPSC-pMC投与後にリンパ節で初期活性化を受けたがん反応性CD8+ T細胞が遠隔部位のがんに浸潤してがんの排除に重要な役割を演じていることが明らかになった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CD8+T細胞依存性の抗腫瘍効果を誘導できることが明らかとなり今後の研究の展開がやりやすくなった。

Strategy for Future Research Activity

がん反応性CD8+T細胞の活性化が誘導されるメカニズムを明らかにしてマウスモデルを用いたPOCを取得する。

Causes of Carryover

メカニズムの解明が予想以上に順調に進んだ。次年度には更に詳細なメカニズムの解明に充てたい。

Research Products

• [Journal Article] Enhancing T cell Receptor Stability in Rejuvenated iPSC-derived T cells improves their use in cancer immunotherapy (2018)
  • Author(s): Minagawa A, Yoshikawa T, Yasukawa M, Hotta A, Kunitomo M, Iriguchi S, Takiguchi M, Kassai Y, Imai E, Yasui Y, Kawai Y, Zhang R, Uemura Y, Miyoshi H, Nakanishi M, Watanabe A, Hayashi A, Kawana K, Fujii T, Nakatsura T, Kaneko S.
  • Journal Title: Cell Stem Cell Volume: 23 Pages: 850-858
  • DOI: doi: 10.1016/j.stem.2018.10.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of TCR expressing innate lymphoid-like helper cells that induces cytotoxic T cell-mediated anti-leukemia cell response (2018)
  • Author(s): Ueda N, Uemura Y, Zhang R, Kitayama S, Iriguchi S, Kawai Y, Yasui Y, Tatsumi M, Ueda T, Liu TY, Mizoro Y, Okada C, Watanabe A, Nakanishi M, Senju S, Nishimura Y, Kuzushima K, Kiyoi H, Naoe T, Kaneko S.
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 10 Pages: 1935-1946
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.04.025
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 人工多能性幹細胞に由来する1型IFN産生ミエロイド細胞を用いたがん免疫療法 (2018)
  • Author(s): 張 エイ, 土屋 伸広, 得光 友美, 千住 覚, 遠藤 格, 中面 哲也, 植村 靖史
  • Organizer: 癌免疫外科研究会
• [Presentation] Type 1 IFN-delivery by myeloid cells from induced pluripotent stem cells elicits systemic antitumor immunity via dendritic cells (2018)
  • Author(s): Rong Zhang, Nobuhiro Tsuchiya, Tianyi Liu, Yosuke Kubo, Satoshi Nakahara, Azusa Miyashita, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn, Satoru Senju, Itaru Endo, Tetsuya Nakatsura, Yasushi Uemura
  • Organizer: 日本免疫学会