Type I IFN-producing myeloid cells as a cell preparation for lung caner

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K10806
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 福田 恭子 (張エイ) 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (00643719)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 千住 覚 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (50274709)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 外科 / 免疫 / がん / 免疫療法 / インターフェロン / 人工多能性幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

1型インターフェロン（IFN）は、抗腫瘍免疫に重要な役割を演じることが知られている。私達は、人工多能性幹細胞（iPSC）由来増殖ミエロイド系細胞（iPSC-pMC）の遺伝子改変により、IFN-αを産生する細胞（IFN-α-pMC）を作製した。この細胞をがんの局所に投与すると、局所のみならず遠隔がんまでも制御した。1型IFN受容体（IFNAR-I）欠損がん細胞株、IFNAR-I欠損マウス、IFNAR-I欠損骨髄キメラマウス等を用いた解析により、遠隔がんの制御には、がん細胞そのものではなく、骨髄由来細胞におけるIFNAR-Iシグナルが重要であることを見出した。また、CD8+ T細胞を除去した場合に遠隔がんに対する効果がキャンセルされ、CD8+ T細胞が重要なエフェクター細胞であることが明らかとなった。詳細な解析の結果、リンパ節を経由して、CXCR3依存性に遠隔部位に移動したがん反応性CD8+T細胞が抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなった。さらに、所属リンパ節の抗原提示細胞の解析により、IFN-α-pMCに由来する1型IFNは、宿主XCR1+ DCの抗原提示機能を向上させ、がん反応性T細胞の初期活性化を誘導することが明らかとなった。IFN-α-pMCと免疫チェックポイント阻害剤（ICI）を併用すると、ICI治療に抵抗性を示すがんに対して持続的な抗腫瘍免疫応答を惹起してがんの排除を誘導した。IFN-α-pMC投与マウスの骨髄抑制、体重減少、及び 明らかな自己免疫様の反応は観察されなかった。また、免疫不全マウスに投与した際にIFN-α-pMCの造腫瘍性は観察されず、マウスモデルにおける安全性が示唆された。以上より、IFN-α-pMCは、免疫賦活活性を示す効果的ながん治療用細胞製剤となり得ると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] In Vitro Detection of Cellular Adjuvant Properties of Human Invariant Natural Killer T Cells. (2019)
  • Author(s): Zhang R, Kitayama S, Liu T, Ueda N, Tokumitsu Y, Mashima H, Ohdan H, Kaneko S, Uemura Y.
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 2048 Pages: 121-130
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9728-2_13.
• [Journal Article] Type I Interferon Delivery by iPSC-Derived Myeloid Cells Elicits Antitumor Immunity via XCR1+ Dendritic Cells. (2019)
  • Author(s): Tsuchiya N, Zhang R, Iwama T, Ueda N, Liu T, Tatsumi M, Sasaki Y, Shimoda R, Osako Y, Sawada Y, Kubo Y, Miyashita A, Fukushima S, Cheng Z, Nakaki R, Takubo K, Okada S, Kaneko S, Ihn H, Kaisho T, Nishimura Y, Senju S, Endo I, Nakatsura T, Uemura Y.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 29 Pages: 162-175
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.08.086.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] iPSCに由来するプロフェッショナル抗原提示細胞を用いた新規がんワクチン療法の開発 (2019)
  • Author(s): 真島宏聡, 張エイ, 小林剛 岩間達章, 大段秀樹, 中面哲也, 植村靖史
  • Organizer: 第40回癌免疫外科研究会
• [Presentation] 人工多能性幹細胞に由来するプロフェッショナル抗原提示細胞を用いた新規がんワクチン療法の開発 (2019)
  • Author(s): 真島宏聡, 張エイ, 小林剛, 岩間達章, 大段秀樹, 中面哲也, 植村靖史
  • Organizer: 第23回日本がん免疫学会総会
• [Presentation] Type I interferon-delivery by iPSC-derived myeloid cells elicits antitumor immunity via XCR1+ dendritic cells (2019)
  • Author(s): Zhang R, Tsuchiya N, Liu T, Kubo Y, Miyashita A, Fukushima S, Ihn H, Senju S, Endo I, Nakatsura T, Uemura Y.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Generation of proliferating professional antigen-presenting cells from induced pluripotent stem cells for cancer immunotherapy (2019)
  • Author(s): Mashima H, Zhang R, Kobayashi T, Liu T, Iwama T, Ohdan H, Nakatsura T, Uemura Y.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Type I interferon-delivery by iPSC-derived myeloid cells elicits antitumor immunity via XCR1+ dendritic cells. (2019)
  • Author(s): Fukuda K, Tsuchiya N, Liu T, Kubo Y, Miyashita A, Fukushima S, Ihn H, Senju S, Endo I, Nakatsura T, Uemura Y
  • Organizer: 17th International Congress of Immunology, Beijing China
  • Int'l Joint Research