2018 Fiscal Year Research-status Report
悪性胸膜中皮腫に対する新規PI3K阻害剤を用いた治療法の開発
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17K10813
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
猶本 良夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00237190)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
深澤 拓也 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (20379845)
山辻 知樹 川崎医科大学, 医学部, 教授 (40379730)
高岡 宗徳 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50548568)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 胸膜中皮腫 / PIK3CA / AKT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、肺癌における分子標的療法は、治療に欠かせないモダリティーとなってきている。その一方で、胸膜中皮腫に対する有効な分子標的治療法は未だ確立されていない。我々は、癌特異的増殖因子であるMidkineに対する特異的阻害剤：iMDKの開発を行い、当該低分子化合物がPI3Kinase/AKT を阻害し、肺癌に対し抗腫瘍効果を誘導できること報告した（Fukazawa T et al. PLoS One. 8: e71093. 2013, Exp Cell Res. 335: 197-206. 2015）。今回我々は、新たにiMDKをリード化合物とする誘導体（derivatives）の合成を行い、これらの小分子化合物の悪性胸膜中皮腫に対する抗腫瘍性を検討した。
上皮型胸膜中皮腫株：MSTO-211Hにおいて、iMDK派生化合物の種類を増やし、肺癌細胞における抗腫瘍効果の検討を行った。PIK3CA遺伝子変異を有するヒト肺扁平上皮癌株HCC95において少なくとも、11種の化合物が10マイクロM以下の濃度で細胞増殖を抑制した。各派生化合物のうち、２種はiMDKよりも低濃度で抗腫瘍性を示した。当該化合物添加後48時間後のウェスタンブロット解析のからリン酸化AKTの抑制が認められ、AKT pathwayの阻害に寄る抗腫瘍効果の誘導が機序として示唆された。特にPIK3CA遺伝子変異を有するヒト肺癌株:HCC95およびH460において顕著な増殖抑制効果が誘導され、これらの化合物の有効性のバイオマーカーとなる可能性がある。また上記化合物は低濃度において、AKT活性の低値であるヒト正常肺線維芽細胞株:NHLFおよび臍帯静脈内皮細胞:HUVECに対しcell viabilityを抑制しない結果となり、正常細胞への低障害性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
派生化合物の種類が多く、解析に時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究期間内にすべての派生化合物の解析を終了し、最も有効な小分子の選定を目指す。
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| Causes of Carryover |
選定化合物の詳細な細胞死誘導機序解析のための分子生物試薬費および他種抗癌剤との併用効果の検討さらに動物実験関連費に使用する。
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