2019 Fiscal Year Annual Research Report
S1P1 activation enhances leptomeningeal collateral development and improves outcome after stroke
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17K10820
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
三木 一徳 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (00536823)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 脳動脈新生 / 齧歯類モデル / 側副血行 / スフィンゴシン1-リン酸受容体 / 脳血管障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳梗塞治療として再開通療法と同時に、脳血流の低下を防ぎ、いかに梗塞に陥らせないかという治療戦略が非常に重要であり、実現すれば非常に多くの脳梗塞症例に適応しうる。実際に成体脳であっても脳梗塞後に新たな血管が形成される現象が認められ、大きく分類してAngiogenesis（血管新生）及びArteriogenesis（動脈新生）の二つが知られている。特に血管内皮細胞だけでなく平滑筋、基底膜よりなる口径の大きな新たな機能する動脈の発達を意味するArteriogenesis（動脈新生）は、脳の主幹動脈が閉塞した場合に側副血行路として機能し、脳血流の保持が可能となる。実際に、我々も脳表の動脈新生の発達した症例では脳梗塞の梗塞体積が減少し、機能予後が良好であること臨床研究にて確認した。その強い脳保護効果から、動脈新生の発達を促す方法の開発が期待されているものの、未だ開発されていない。内皮細胞に発現するスフィンゴシン１リン酸受容体１（S1P1）がシアストレスを感知し、その下流のシグナリングを誘導することが報告された。本研究では我々はS1P1選択的作動薬であSEW2871を中大脳動脈永久閉塞モデル(permanent middle cerebral artery occlusion; pMCAO)のマウスに投与し、脳軟膜動脈への効果を検証した。SEW2871を投与するとpMCAO7日後のマウスの脳軟膜動脈は有意に発達し、脳血流の改善、脳梗塞体積の減少、神経所見の改善が認められた。さらにS1P1選択的作動薬の投与によってEndothelial nitric oxide synthase (eNOS)リン酸化の亢進し、血管新生の促進、脳血液関門（blood-brain barrier; BBB）の強化も認められ、こうした効果も相乗して脳梗塞の予後が改善することが示唆された。
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