Identification of moleculamarkers for predicting recurrence pattern of glioblastomas

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K10856
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 園田 順彦 山形大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90302140)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: Glioblastoma / recurrence pattern / CD133 / TERT / IDH / multifocal / distrant recurrence

Outline of Annual Research Achievements

本研究は神経膠腫のうち、最も予後不良な疾患である膠芽腫を病態を解明する目的で、近年注目されてている遠隔再発に関与する分子マーカーを明らかにしようというものである。
まず初発膠芽腫167例の画像を解析し腫瘍の局在とくにSub ventricular zone(SVZ)との関係を検討した。さらに幹細胞マーカーCD133の発現を検討し、それらの因子が膠芽腫の再発形式に関与しているか否かを解析した。結果CD133の高発現は腫瘍の遠隔再発に強く関連していた、一方でSVZの局在は腫瘍の再発と直接関与はしなかった。続いて初発膠芽腫153例を用い解析を行った。診断時の画像が多発性のもの、初回再発・2回目の再発のいずれかが遠隔再発であったものを多発・遠隔再発群と定義した。膠芽腫において最も高頻度に認められる変異であるTERTプロモーターに着目し解析すると変異型92例は有意に野生型に比較し多発・遠隔再発例が多い傾向にあった。その他遠隔再発に関与する因子を解析したところ、PTEN遺伝子の欠失、CD133の高発現が関連因子として考えられた。またTERTプロモーター変異群に着目してその他の遺伝子異常との関連を検討すると変異例ではEGFR CDKN2A PTENといった膠芽腫に高頻度に認められる遺伝子異常と強く相関を認めたのに対し、野生型はPDGFR CDK4 TP53といった全く別の遺伝子異常と強く相関していた。またTERTプロモーター変異群は独立した予後不良因子であり、その浸潤性が予後不良に強く相関している可能性が示唆された。以上より、TERTプロモーター領域の変異を持った膠芽腫は、多発性・浸潤性に発育し予後不良であり、野生型と比較し全く別の遺伝子異常のプロファイルを持っている可能性が示唆された。近年WHO分類においてはIDH変異の有無で神経膠腫を2つに分類することが提唱されているが、さらにTERT変異を加えることで、4型に分類することが正確な神経膠腫の分子診断に有用である可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] TERT promoter mutation associated with multifocal phenotype and poor prognosis in patients with IDH wild-type glioblastoma (2020)
  • Author(s): Kikuchi Z, Shibahara I, Yamaki T, Yoshioka E, Shofuda T, Ohe R, Matsuda KI, Saito R, Kanamori M, Kanemura Y, Kumabe T, Tominaga T, Sonoda Y.
  • Journal Title: Neurooncol Adv. Volume: 2 Pages: 114
  • DOI: 10.1093/noajnl/vdaa114.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Yamaki T, Shibahra I, Matsuda KI, Kanemura Y, Konta T, Kanamori M, Yamakawa M, Tominaga T, Sonoda Y. (2020)
  • Author(s): Yamaki T, Shibahra I, Matsuda KI, Kanemura Y, Konta T, Kanamori M, Yamakawa M, Tominaga T, Sonoda Y.
  • Journal Title: Journal of Neuro-Oncology Volume: 146 Pages: 489-499
  • DOI: 10.1007/s11060-019-03381-y
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膠芽腫におけるTERTp変異の臨床的意義 (2020)
  • Author(s): 菊池善彰 柴原一陽 山木哲 吉岡絵麻 正札智子 大江倫太郎 松田憲一朗 齋藤竜太 金森政之 金村米博 隈部俊宏 冨永悌二 園田順彦
  • Organizer: 第38回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] WHO2017以後の悪性神経膠腫患者の正確な診断と予後予測 (2020)
  • Author(s): 園田順彦
  • Organizer: 第25回日本脳腫瘍の外科学会
• [Presentation] TERTp野生型膠芽腫の臨床像 (2020)
  • Author(s): 菊池善彰 金村米博 山木哲 松田憲一朗 金森政之 大江倫太郎 冨永悌二 園田順彦
  • Organizer: 第38回日本脳腫瘍病理学会
• [Presentation] 膠芽腫におけるTERTp変異の臨床的意義 (2020)
  • Author(s): 菊池善彰 山木哲 柴原一陽 松田憲一朗 金村米博 大江倫太郎 金森政之 隈部俊宏 冨永悌二 園田順彦
  • Organizer: 日本脳神経外科学会総会 第79回学術集会