2018 Fiscal Year Research-status Report
Target therapy of glutamine metabolism in glioma with IDH mutation
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17K10864
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
田中 一寛 神戸大学, 医学研究科, 助教 (70467661)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399)
水川 克 神戸大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (80403260)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | IDH変異 / グルタミン代謝 / 2-hydroxyglutarate / グリオーマ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍組織標本を用いた遺伝子解析やメタボローム解析によって、IDH1変異を有するグリオーマでは2-hydroxyglutarate（2HG）濃度の高値、およびGDH1/2とBCAT1が関連するグルタミン酸代謝の変動が示唆された。さらに、ヒトグリオーマ継代培養細胞（U87 MG）にIDH1変異遺伝子を導入した細胞モデルでも、IDH1変異型U87MG細胞では2HG濃度の増加とともにグルタミン酸濃度の低下を認めた。
IDH変異グリオーマ細胞に対するグルタミン酸代謝の影響を調べるため、グルタミナーゼ（GLS)阻害剤やグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（GDH)阻害剤を用いた実験を行った。それぞれの阻害剤でαケトグルタル酸（αKG）や2HGの低下を認め、dimethyl α-ketoglutarate(dm-KG)の投与で野生型と比べ有意な上昇を認めた。以上より、IDH変異グリオーマの細胞内代謝においてグルタミン酸代謝が関係することが示唆された。しかし、これらの阻害剤による細胞増殖能や細胞死誘導に著明な変化を認めなかった。したがって、今後はIDH変異グリオーマの発生やエピゲネティックな変化（メチル化など）に焦点をあてて、2HGやグルタミン代謝が関連する因子について検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ヒトグリオーマ継代培養細胞（U87 MG）にIDH1変異遺伝子を導入した細胞モデルを作成して研究を進めているが、安定発現細胞株の作成が困難である。また、IDH変異を有するグリオーマ組織から直接培養継代した細胞株の作成も試みているが、安定した継代が得られていないため、組織を直接ヌードマウスの脳内あるいは皮下移植してin vivo実験の確立を目指している。
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| Strategy for Future Research Activity |
IDH変異グリオーマの発生やエピゲネティックな変化（メチル化など）に焦点をあてて、2HGやグルタミン代謝が関連する因子について検討する予定である。また、同時に低酸素状態やグルタミン飢餓状態が及ぼす影響についても検討を行っており、他のアミノ酸の変動などに注目して解析を行う予定としている。
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| Causes of Carryover |
予定していたメタボローム解析が機械の都合で順次出来ていないことや、発注した薬品や実験器材の納入が遅れたため。
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[Journal Article] MicroRNA regulating stanniocalcin-1 is a metastasis and dissemination promoting factor in glioblastoma.2019
Author(s)
Sakata J, Sasayama T, Tanaka K, Nagashima H, Nakada M, Tanaka H, Hashimoto N, Kagawa N, Kinoshita M, Nakamizo S, Maeyama M, Nishihara M, Hosoda K, Kohmura E.
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Journal Title
J Neurooncol.
Volume: 142(2)
Pages: 241-251
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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