悪性神経膠腫浸潤開始因子の脳血液関門モデルを用いた探索

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10869
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 松尾 孝之 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (00274655)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 梅野 哲也 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 研究協力員 (00737273) [Withdrawn] ; 吉田 光一 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (20393457) ; 氏福 健太 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (20437867) ; 馬場 史郎 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (30530430) ; 鎌田 健作 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (30549655)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: high grade glioma / anaplastic astrocytoma / glioblastoma / pericyte / tumor microenvironment / invasion / HIF1

Outline of Annual Research Achievements

悪性神経膠腫は、増殖能、血管新生能、浸潤能が強い腫瘍であり、手術や化学療法、放射線治療などの集学的治療を行っても5年間の生存が期待できません。新規の治療の探求が必要となりますが、現時点では腫瘍の浸潤能をターゲットとした治療はありません。本研究は悪性神経膠腫の持つ浸潤能に注目し、浸潤のメカニズムを解明することによって治療にむすびつけていくトランスレーショナルリサーチを目的としております。悪性神経膠腫の腫瘍細胞は通常の状態では血管に対して突起を伸ばしており、そこで栄養の受け渡しを行っております。化学療法や放射線治療などを行うと、局所の低酸素状態となり虚血状態が導入されます。虚血環境下では悪性神経膠腫は浸潤能を高めて血管や神経線維に沿って浸潤を開始することが知られております。特に本研究では、tumor microenvironmentに注目を行い、血管内皮細胞および血管周皮細胞と腫瘍細胞の間で虚血環境下で起こるシグナル伝達に注目をしております。また、その環境を当大学薬理学教室で作成した脳血液関門モデルで再現を行い、このモデルを用いてタンパク発現を介したシグナリングをとらえることに努めております。ここでkeyとなるタンパク発現を絞り込み、そのタンパク発現を抑制することにより浸潤開始のシグナル伝達を抑制するのが次の課題となります。浸潤開始のシグナル伝達の抑制を行うことによって、現在の放射線治療および化学療法が強力にenhancementすることが期待できます。治療実験は腫瘍細胞をnude mouseの脳内に移植した脳腫瘍動物モデルでの実験となりますが、このモデルでは腫瘍の浸潤能を反映できていないことが、浸潤能の研究が進んでいない原因でもあります。悪性神経膠腫の浸潤能を反映した動物モデルを作成して治療実験を行っています。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

本研究では、悪性神経膠腫cell lineをおいた脳血液関門モデルでの虚血環境下でのタンパク発現の解析を行っておりますが、keyとなるタンパク発現を絞り込むのに時間がかかっております。今後の治療実験への大事なstepであり、key driverとなるタンパク発現を数種類に絞り込んで今後の実験を進めていく予定です。絞り込んだタンパク発現に対してsiRNAでタンパク発現を抑制して浸潤開始をblockできるのかどうか簡単にconfirmationする方法がないことがこの絞り込みに時間がかかっている要因となっております。

Strategy for Future Research Activity

現在、単一のタンパク発現の抑制で実験がうまくいっていないことより、複数のタンパク発現を同時に抑制することで浸潤抑制が得られないかを検討し、治療実験を進めていきます。

Causes of Carryover

現在当初の計画よりも研究に遅れが生じており、次年度にin vivo実験の追加が生じています。使用計画としては、実験に必要な動物購入費として使用予定です。