ADAMTS10によるフィブリリン生合成促進を介した新規椎間板変性治療法の確立

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10924
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 谷口 優樹 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80722165)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 齋藤 琢 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30456107) ; 松林 嘉孝 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50747962)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: フィブリリン / ADAMTS10 / 椎間板 / ADAMTSファミリー

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではロコモティブシンドロームの中核をなす疾患である椎間板変性およびそれに続発する変形性脊椎症を克服すべく、椎間板の機能維持および変性過程において重要な役割を果たす椎間板線維輪の基質の重要な構成要素のひとつであるフィブリリンに着目し、特にフィブリリンファイバーと相互作用することが知られている蛋白分解酵素ADAMTSファミリーが椎間板変性治療の新たな治療標的となる可能性に注目して、各実験を開始している。最初にフィブリリンと相互作用することが知られているADAMTS10およびその他のADAMTSファミリーについてスクリーニングを行い、椎間板での発現解析やin vitroでの機能解析を進めた。これまでにメインと想定していたADAMTS10では目立った成果が上がっていないが、同様のフィブリノパチーの原因遺伝子として知られているファミリー分子Xについて解析が進んでいる。これまでに本遺伝子Xがin　vitroでフィブリリンの生合成を促進すること、また椎間板に発現し、フィブリリンと共局在することを見出している。また本遺伝子Xについてはfloxマウスの作出にも成功し、本floxマウスを用いてグローバルノックアウトマウスを作出し現在解析を進めているがこれまでにやや成長障害を呈すること、また本マウスの成長板ではTGFβシグナルの異所性の活性化が生じていることまでを見出している。現在本マウスの椎間板の解析および椎間板特異的ノックアウトマウスの作出を進めているところである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

前述したとおり、当初想定したADAMTS10については解析が遅れているものの同時にスクリーニングを行ったそのほかのファミリー遺伝子であるXについては当初の仮説通りのフィブリリンの生合成促進による椎間板基質合成促進の傍証を得ており、本遺伝子Xについては遺伝子改変マウスの作出にも成功してりため、こちらの進捗に関しては当初の予想を上回るペースでの進捗であると考えている。そのため、全体としてはおおむね順調な進捗状況であると判断している。

Strategy for Future Research Activity

現在、上述した通りおおむね順調に経過しているため現在着目している遺伝子Xについてはこのまま当初計画通りにノックアウトマウスの解析および椎間板への過剰発現MSCの移植実験などをすすめる予定としている。また当初メインに想定していたADAMTS10についても同様のストラテジーでこのまま解析を進めていく予定としている。

Causes of Carryover

（理由）順調に研究が進んでいるため、必要以上に経費をかけずに済んだ
（使用計画）in vivoの解析など、次年度以降の経費のかさむ実験に使用する計画である