2018 Fiscal Year Research-status Report
Development of self-hardening calcium phosphate cement containing the degradable polymer
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17K10934
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
豊田 宏光 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (50514238)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
横川 善之 大阪市立大学, 大学院工学研究科, 教授 (20358310)
折田 久美 (荻久美) 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 博士研究員 (40748597)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 骨セメント / 骨補填材料 / リン酸カルシウム / キトサン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨粗鬆症性椎体骨折は高齢者の骨折で最も頻度が高く、要介護、医療費増大の主たる要因である。骨折部に骨補填材料を充填する椎体形成術は、低侵襲で、除痛効果に優れ、早期にADL回復をもたらす点から高齢者医療に福音をもたらしているが、骨充填剤として用いられるリン酸カルシウム骨セメント(CPC)の初期強度や正常骨への置換が不十分である等の問題が存在する。本研究 の目的は、医工連携のもと、初期強度、骨親和性ともに優れた新規骨内補填材料を開発し、その有効性を検討することである。
キトサン含有CPC及び非含有CPCを比較し、キトサンを含有する事によるCPCの生体親和性の特性変化を調べた。白色家兎大腿骨の遠位顆部に直径4㎜の骨孔を作成し、2種類の硬化液を用いたCPCを骨孔に充填し、X線学的評価、組織学的評価を行ったところ、X線学的にキトサン含有CPCは正常な骨組織を融解させていることが判明した。また組織学的にはキトサン含有CPCではセメント組織の周囲と骨組織の間に軟部組織が介在しており、生体親和性は得られていない結果となった。骨組織の融解は硬化液のphが低かったことが原因と考えられたが、CPCの粘性はキトサン含有量に比例し、酸性溶液に溶かさなければならなかった。そこで、ポリオールリン酸塩を溶液に追加することを考案し、透明性があり、生理的なｐHで、キトサン含有量を増加させることに成功した。再度、ポリオールを硬化液に追加したキトサン含有CPCと別の分解性高分子としてアルギン酸含有CPCを用いて動物実験を施行した。しかしながら、X線学的にはキトサン含有CPCと正常骨組織に間隙がみられ、組織学的には骨孔に新生骨、有核細胞を全く認めず、生体親和性がないことが判明した。一方、アルギン酸含有CPCではX線学的には対象と比較して早期から骨置換性を認め、組織学的には新生骨、有核細胞の骨補填材料内の進入を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究ではキトサン含有中性硬化液を用いたリン酸カルシウムセメントを使用した実験を行っている。In vitroでは生体吸収性、生体親和性のあるキトサンを硬化液に添加することでセメントがゲル状となり今までにない操作性を獲得し、疑似体液内中では、キトサンが溶け出す事によりCPC内に多孔性を確認する事が確認できている。また、キトサンを溶解するには酸性環境が必要となるため、初期の段階ではリンゴ酸を溶媒とし、キトサンを融解した後に実験を行っていたが、酸性状態では骨を溶かしてしまうため中性にする必要があることが判明した。そこで硬化液にリン酸カリウム、コンドロイチン硫酸を配合することにより、酸性化でキトサンを溶解させた後に中性化する事で酸による骨融解を防ぐ事に成功した。しかし、キトサン含有量が減少してしまうこと問題が生じた。そこで、ポリオールリン酸塩を溶液に追加することで、透明性があり、生理的なｐHで、キトサン含有量を増加させることができた。これまでに親和性を高めるために10種類以上の硬化液を作製し、その最適な硬化液の配合の考察をすすめている。疑似体液中のキトサン含有CPCの挙動が白色家兎内の生体内でも同様な挙動をするものと仮定し、白色家兎の大腿骨でキトサン含有CPCを埋植する実験を行ったが、単純X線、及びCT、及び組織学的検査では残念ながらキトサン含有CPCはin vitroの実験とは異なり、生体内では多孔質になる状況は得られなかった。多孔質という以前にあらゆる細胞との親和性が得られていないと考えられる。これは予想外の展開であり、キトサン自体の骨親和性が確立できていない事が疑われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究ではまず、キトサン含有CPCの骨親和性獲得が最重要課題と考えられる。キトサンはキチン質から抽出精製されるものであるが、キチン質はカニやエビの甲殻や昆虫の外皮、イカ、貝などの軟体動物などの器官、キノコなどの菌類の細胞壁など地球上に広く分布している生体高分子（多糖類）であり、カニ殻から炭酸カルシウム、タンパク質、色素などを除いて作成される。キチン、キトサンは体内で酵素によって分解され、分解産物は生体で代謝される生分解性物質である。つまり、キトサン自体は生体親和性を保持しているはずであるが、本実験系では生体親和性が得られていない。キトサンは地球上から安価に生成される大きな利点があるが、キトサンとCPCの組み合わせが不良であるのか、キトサンを融解させる溶媒の物質が生体親和性阻害因子について検討、改良を行う必要がある。また、現在使用しているCPCはTTCPとDCPDの配合されたものであるが、その組成自体を変える事も有効な手段である可能性がある。その他、キトサンそのものの溶媒に対する接触面積を増大させる事で溶媒への融解を促進する方法を考える必要がある。
キトサン以外の生体分解性高分子の探索も重要な推進方策となりうるため、キトサンではなく 組織学的にCPCのみと同等以上の骨新生の成果のあったアルギン酸を使用する方法も検討している。
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| Causes of Carryover |
現存のキトサン含有CPCでは動物実験で仮説通りの多孔性の獲得や骨置換性を確認できていないため、引き続きキトサン含有CPCの組成や硬化液の成分を調整する必要がある。また、新規材料として候補となったアルギン酸含有CPCは昨年度の研究にて多孔性の獲得が得られる可能性が見いだされたため、引き続きの動物実験のための動物購入資金や、キトサン含有CPC、アルギン酸含有CPCを作製するための資金が必要となる。
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