2019 Fiscal Year Annual Research Report
Research for molecular taget of undifferentiatedsarcoma treatment
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17K10973
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
瀬戸口 啓夫 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (40423727)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小宮 節郎 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30178371)
永野 聡 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (50373139)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | UPS / HDAC阻害剤 / LBH589 / FOS-like antigen 1 / 未分化多型肉腫 / Neurotensin Receptor 1 / LBH589 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS)に対して分子標的治療ターゲットなるシグナル分子を同定しており、これらの機能と下流分子を明らかとし、US増殖・浸潤の分子標的治療を確立するために研究を行っている。HDAC阻害剤 (LBH589)は濃度依存性にUPS細胞株の増殖を抑制し、そのIC50は6-13nMと高い有効性を示し、in vivoにおいても高い腫瘍増殖抑制効果を認めた。マイクロアレイで同定したLBH589で発現変化する遺伝子の中から、FOS-like antigen 1 (FOSL1)がUPSの増殖を制御する遺伝子であることを見出し、RNAiによるFOSL1のknockdownでは細胞増殖能は有意に低下し、逆にlentivirusを使用したoverexpressionでは細胞増殖能は増加することが示された。さらに、FOSL1のknockdownでがん抑制遺伝子であるp21の発現上昇がみられた。さらに薬剤による制御がしやすい他の遺伝子の解析を行った結果、Neurotensin Receptor 1(NTSR1)に着目した。NTSR1は神経ペプチドの1種であるNeurotensin(NTS)の3種類の受容体のうちの1つであり,癌細胞の移動,浸潤,転移に関与する可能性が報告されている.RT-PCRおよび抗NTSR1抗体を用いたWestern blottingにて,mRNAおよびタンパクレベルでLBH589濃度依存性にNTSR1の発現減弱を認めた.siRNAによるNTSR1のknockdownではUPS細胞株の増殖能は有意に低下し,Scratch assayにおいて移動能,Migration assayにおいて浸潤能を有意に抑制した.マウスXenograftモデルを使用した動物実験の結果、NTSR1の選択的阻害薬である SR48692 はUPS治療に標準使用するドキソルビシンとの併用で腫瘍増殖抑制効果を示した。
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Research Products
(2 results)
