2019 Fiscal Year Annual Research Report
Oncogenic role of aberrant SWI/SNF chromatin remodeling complex in synovial sarcoma
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17K10985
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
中山 タラントロバート 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (00365298)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 希少がん / 肉腫 / AYA世代 / SWI/SNF / BAF / クロマチンリモデリング複合体 / SS18-SSX / 遺伝子発現制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
滑膜肉腫は、腫瘍特異的染色体転座t(X;18)(p11;q11)、およびそれに伴う融合遺伝子SS18-SSXの発現が疾患の原因と考えられている。近年の詳細な分子生物学的研究の成果から、SS18はATP依存性クロマチン制御複合体で、細胞内の遺伝子発現調節に極めて重要な役割を担うSWI/SNF複合体のサブユニットであることが明らかとなった。今回の研究では、SS18の代わりにSS18-SSXを有する変異SWI/SNF複合体の機能異常が滑膜肉腫のがん化に深く関与しているという仮説のもと、滑膜肉腫における変異SWI/SNF複合体の分子生物学的機能を解析した。
本研究には、SS18-SSXを発現している滑膜肉腫の細胞株を用いた。SWI/SNF複合体のサブユニットに対する抗体を用いた免疫沈降法により、疾患特異的融合遺伝子SS18-SSXはSWI/SNF複合体に結合することを確認した。また、最も効率よくSS18-SSXをKnockdown（KD）するshRNAを作成し、滑膜肉腫細胞株とSS18-SSXをKDした細胞株との生物学的、生化学的プロファイルの比較を行った。SS18-SSXがSWI/SNF複合体に結合することで、腫瘍抑制遺伝子として知られるサブユニットSMARCB1のタンパク質発現の低下、SWI/SNF複合体への結合能の低下を確認した。
ChIP-seq法を用いた解析では、SS18-SSXを含む変異SWI/SNF複合体は、PRC2と拮抗してバイバレント領域のプロモーターを活性化することで、分化に関与する一部の転写因子を特異的に高発現していることが明らかとなった。これらから、滑膜肉腫では「融合遺伝子SS18-SSXそのもの」と、「SS18-SSXによる腫瘍抑制遺伝子SMARCB1の喪失」という2つの変化が滑膜肉腫のがん化に直接寄与していないのではないかと考えられた。
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