2017 Fiscal Year Research-status Report
「希少がん」軟部肉腫のキナーゼ阻害剤著効症例に基づいた新規治療法の開発
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17K10987
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
金子 和夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (50311981)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
末原 義之 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70509405)
齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 軟部肉腫 / Pazopanib |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、難治性かつ「希少がん」である高悪性軟部肉腫における生命予後の改善に貢献する新規治療法の開発を目的とする。具体的には我々のグループが、Tyrosine kinase (TK)阻害剤であるPazopanib 著効例の高悪性軟部肉腫手術検体より新規発見したキナーゼ遺伝子変異、及びそれらに一致したリン酸化タンパク質の高発現に注目し、大規模コホートによる変異・発現検証及びin vitro, in vivoの機能解析を行う。下記ステップを順次達成し、現在まで未知である難治性軟部肉腫におけるPazopanibの治療奏効・抵抗因子の解明を進め、新規個別化治療法・新規分子標的治療法の開発を行い、飛躍的な難治性軟部肉腫の生命予後改善を目指す。
(1) Pazopanib著効症例の特異的遺伝子変異と特異的リン酸化タンパク質発現の解明：Pazopanib著効例の腫瘍検体と正常組織を用いたNGSによる網羅的遺伝子変異解析（RNA-seqとDNA-seq解析）及びリン酸化アレイによる発現解析を行い、Pazopanib著効例の腫瘍特異的遺伝子変異及びリン酸化タンパク質発現のプロファイルを明らかにする。本年度はRNA-seqとDNA-seq解析及びリン酸化アレイを行い、奏効性候補ターゲットの同定に成功した。
(2) 軟部肉腫コホートにおける同定遺伝子変異及びリン酸化タンパク質発現の頻度の探索：(1)で同定に成功している著効例特異的遺伝子変異・リン酸化タンパク質発現を軟部肉腫コホート(FFPE)に対してPCR法及び免疫染色法を用いて探索。次年度以降に行う。
(3) 著効例特異的遺伝子変異及びリン酸化タンパク質発現の機能解析：腫瘍細胞株を用いて著効例特異的遺伝子変異の遺伝子導入を行い、細胞増殖や薬剤奏功性の観察を進め、がん化能・薬剤奏功性能などの機能を明らかにする。次年度以降に行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度、(1) Pazopanib著効症例の特異的遺伝子変異と特異的リン酸化タンパク質発現の解明として、Pazopanib著効例の腫瘍検体と正常組織を用いたNGSによる網羅的遺伝子変異解析（RNA-seqとDNA-seq解析）及びリン酸化アレイによる発現解析を行い、Pazopanib著効例の腫瘍特異的遺伝子変異及びリン酸化タンパク質発現のプロファイルを明らかにし、奏効性候補ターゲットの同定に成功したが、計画時予測した治療ターゲットより複雑な発現機構を示したため、同定に時間がかかりやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降も引き続き、(1) Pazopanib著効症例の特異的遺伝子変異と特異的リン酸化タンパク質発現の解明として、Pazopanib著効例の腫瘍検体と正常組織を用いたNGSによる網羅的遺伝子変異解析（RNA-seqとDNA-seq解析）及びリン酸化アレイによる発現解析を行い、Pazopanib著効例の腫瘍特異的遺伝子変異及びリン酸化タンパク質発現のプロファイルの更なる解明を進める。
(2) 軟部肉腫コホートにおける同定遺伝子変異及びリン酸化タンパク質発現の頻度の探索として、(1)で同定に成功している著効例特異的遺伝子変異・リン酸化タンパク質発現を軟部肉腫コホート(FFPE)に対してPCR法及び免疫染色法を用いて探索し、臨床病理学的素因と共にPazopanibが著効する可能性を含む症例の頻度を明らかにする。
(3) 著効例特異的遺伝子変異及びリン酸化タンパク質発現の機能解析として、腫瘍細胞株を用いて著効例特異的遺伝子変異の遺伝子導入を行い、細胞増殖や薬剤奏功性の観察を進め、がん化能・薬剤奏功性能などの機能を明らかにする。実検細胞株で有意な差が認められた遺伝子変異に関しては、ヌードマウスを用いた腫瘍増殖や薬剤奏功性の観察を進め、in vivoにおけるバイオマーカーや治療標的としての可能性を明らかにする。リン酸化タンパク質発現については、関連重要タンパク質の発現解析を行い、その著効能の機能因子探索を行う。
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| Causes of Carryover |
本年度、(1) Pazopanib著効症例の特異的遺伝子変異と特異的リン酸化タンパク質発現の解明として、Pazopanib著効例の腫瘍検体と正常組織を用いたNGSによる網羅的遺伝子変異解析（RNA-seqとDNA-seq解析）及びリン酸化アレイによる発現解析を行い、Pazopanib著効例の腫瘍特異的遺伝子変異及びリン酸化タンパク質発現のプロファイルを明らかにし、奏効性候補ターゲットの同定に成功したが、計画時予測した治療ターゲットより複雑な発現機構を示したため、同定に時間がかかりやや遅れているため、次年度使用学が生じた。
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[Journal Article] IRE1α-XBP1 inhibitors exerted anti-tumor activities in Ewing's sarcomas.2018
Author(s)
Tanabe Y, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Akaike K, Mukaihara K, Kurihara T, Kim Y, Okubo T, Ishii M, Kazuno S, Kaneko K, Saito T.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 9
Pages: 14428-14443
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Anti-tumor activity of tyrosine kinase inhibitors and gene expression profiles in alveolar soft part sarcoma.2018
Author(s)
Suehara Y, Tanabe Y, Mukaihara K, Kurihara K, Akaike K, Hayashi T, Mogushi K, Kaneko K, Saito T.
Organizer
the 64th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society March 10-13 2018, New Orleans, USA
Int'l Joint Research
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[Presentation] Anti-tumor activity of tyrosine kinase inhibitors in alveolar soft part sarcoma.2017
Author(s)
Suehara Y, Tanabe Y, Akaike K, Mogushi K, Hayashi T, Kurihara T, Kaneko K, Saito T.
Organizer
European Society For Medical Oncology ASIA, Nov 17-19th 2017, Singapore, Singapore
Int'l Joint Research
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[Presentation] A complete responder to pazopanib in high-grade soft tissue sarcomas.2017
Author(s)
Suehara Y, Kohsaka S, Yamaguchi S, Akaike K, Hayashi T, Tanabe Y, Ueno T, Kojima S, Takeda I, Hayashi R, Saito T, Mano H, Kato S.
Organizer
Connective Tissue Oncology Society, 22th Annual Meeting, November 8 - 11, 2017 , Hawaii, USA
Int'l Joint Research
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