2018 Fiscal Year Research-status Report

新規ＰＡＩ－１阻害剤による骨代謝改善/骨壊死発症予防の実現

Research Project

Project/Area Number	17K11000
Research Institution	Tokyo Medical and Dental University
Principal Investigator	古賀大介東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (60422482)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	辻邦和東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (20323694) 麻生義則東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (50345279)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords	閉経 / PAI-1 / 骨粗鬆症
Outline of Annual Research Achievements	本研究ではマウスを用いた骨粗鬆症モデルを作成し、PAI-1阻害剤を投与することにより、骨粗鬆症、大腿骨頭壊死の治療、予防効果を検証することを目的とした。生後8週の雌C57BL6/Jマウス30匹を、Sham手術＋溶媒投与群（S+V）、卵巣摘出＋溶媒投与群（OVX+V）、卵巣摘出＋PAI-1阻害剤投与群（OVX+P）に分けた（n=10）。手術直後からPAI-1阻害剤浮遊液、あるいは溶媒をゾンデにて経口投与した。術後2週で採尿しCTX-1濃度をELISAで計測した。術後6週で屠殺し、大腿骨をmicroCT, 脛骨と腰椎を非脱灰組織解析にて解析した。骨髄細胞をFACSにより解析した。大腿骨、脛骨、腰椎においてすべて、OVX+V群では有意に骨量が低下したが、OVX+P群では回復した。術後2週の尿中CTX-1濃度は、OVX+V群、OVX+Pにて共に増加し、両者間に有意差はなかった。骨形態計測の結果、骨形成の指標はSham+V群と比較してOVX+V群にて増加していたが、OVX+P群では更に増加していた。FACS解析の結果、骨髄中のSca-1およびCD140a陽性の間葉系幹細胞がPAI-1阻害剤により増加していた。PAI-1阻害剤はマウス卵巣摘出モデルにおいて骨形成を刺激することにより骨量を回復させた。すでにヒトでの安全性は確認されており、骨粗鬆症の治療薬として有力な候補となりうる。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 卵巣摘出マウスに対してPAI-1阻害剤を投与し、骨量維持効果を証明することができた。骨髄除去モデルに対しても、骨量の回復を促進する効果が認められた。
Strategy for Future Research Activity	・マウス糖尿病骨粗鬆症モデルに対するPAI-1 阻害剤投与効果の検証・マウスステロイド性骨粗鬆症モデルに対するPAI-1 阻害剤投与効果の検証・ラットステロイド誘発性骨壊死モデルに対するPAI-1 阻害剤投与効果の検証
Causes of Carryover	次年度使用額は小額で端数である。消耗品購入に充当する。