ドラッグ・リポジショニングによる変形性関節症の新規治療薬開発

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K11009
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: ハティポール オメル・ファルク 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 非常勤研究員 (90791765)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大月 孝志 岡山大学, 保健学研究科, 非常勤研究員 (10534802) ; 稲垣 純子 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (90271056) ; 廣畑 聡 岡山大学, 保健学研究科, 教授 (90332791)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

変形性関節症（ＯＡ）は、整形外科領域で最も頻度の高い骨・関節疾患であり、加齢に伴い有病率が大きく上昇し、潜在的な患者数も含めると２千万人にも達すると言われる。その原因としては、外傷や肥満、メカニカルストレスといった要因があげられているが、未だ根治療法はない。進行したＯＡで破壊された関節軟骨を再生するにはiPS細胞のような極めて高度な医療しかなく、すべての患者がその恩恵を受けられるわけではない。
最近、ドラッグ・リポジショニングという言葉が使われるようになった。これは既存の薬剤で他の疾患に使われている薬剤が目的とする疾患に対して予期せぬ効果をもたらすことを発見し、それを治療応用しようという試みである。最近では、新規薬剤の開発には15年間・2500億円かかると言われており、莫大な労力と費用が必要なため、医薬品の高騰化に繋がっている。
整形外科領域でのドラッグ・リポジショニングの一例としては京都大学iPS細胞研究所の妻木教授らが、軟骨無形成症にスタチンが有効であることを発見した。しかしながら、ＯＡの治療に関するドラッグ・リポジショニングの報告はまだない。海外をみてもＯＡ治療へのドラッグ・リポジショニングの実例はまだみられない。既に市場で販売されている薬剤がＯＡ治療に利用可能となると、高額な医療費とならずかつ安全性も十分に確認されている患者に優しい安心な治療を新たに提供できる。
今年度は４００の化合物ライブラリーをOUMS-27(軟骨肉腫)に添加し、MMP-13及びADAMTS4.9, COX-2のmRNA発現量をリアルタイム定量PCR法にて検討した。スクリーニング検索を行った結果、有力な候補化合物を3つ決定した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

スクリーニングの過程では、より多くの候補化合物が同定できたが、その中には既に報告されているものなどもあり、最終的に３つの物質を候補化合物とした。既に報告されている薬剤が同様の結果を示したことは方向性として妥当な方向に進んでいると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

今後は、候補化合物と類似した薬剤を探索するか、あるいは市販されている薬剤でない場合には、同様な構造を持つ天然化合物などにも対象を広げて、変形性関節症への効果を検証していく。

Research Products

• [Journal Article] High molecular weight hyaluronan protects cartilage from degradation by inhibiting aggrecanase expression. (2018)
  • Author(s): Ohtsuki T, Asano K, Inagaki J, Shinaoka A, Kumagishi-Shinaoka K, Cilek MZ, Hatipoglu OF, Oohashi T, Nishida K, Komatsubara I, Hirohata S.
  • Journal Title: J Orthop Res Volume: 36 Pages: 3247-3255
  • DOI: 10.1002/jor.24126.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Host-produced ADAMTS4 Inhibits Early-Stage Tumor Growth. (2018)
  • Author(s): Asano K, Edamatsu M, Hatipoglu OF, Inagaki J, Ono M, Ohtsuki T, Oohashi T, Hirohata S.
  • Journal Title: Acta Med Okayama. Volume: 72(3) Pages: 257-266
  • DOI: 10.18926/AMO/56071
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] MoleculeX siRNA attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis (2019)
  • Author(s): Omer Faruk Hatipoglu, Eyyup Uctepe, Kentaro Ikemura, Esra Gunduz, Mehmet Gunduz, Muradiye Acar, Takumi Nishimura, Miho Tachiki, Takashi Ohtsuki, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 51st Japan Society for Matrix Biology and Medicine
• [Presentation] Cardioprotective effect of eosinophil cationic protein in rat cardiotoxicity model caused by anti-cancer agent (2019)
  • Author(s): Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Kentaro Ikemura, Junko Inagaki, Takashi Ohtsuki, Omer Faruk Hatipoglu, Shogo Watanabe, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 51st Japan Society for Matrix Biology and Medicine
• [Presentation] メカニカルストレスによるHYBID遺伝子の発現抑制 (2019)
  • Author(s): 大月孝志、劉 国楽、西村拓人、立木美穂、岡田真澄、品岡 玲、チレッキ メフメット、オメル ハティポール、稲垣純子、古松毅之、西田圭一郎、下田将之、岡田保典、廣畑 聡
  • Organizer: 第32回日本軟骨代謝学会
• [Presentation] 好酸球由来カチオン性タンパクの精製および酸化ストレス下での心筋芽細胞保護効果の検討 (2018)
  • Author(s): 西村拓人、立木美穂、 稲垣純子、Omer Faruk Hatipoglu、大月孝志、池村 健太郎、劉 国楽、廣畑 聡
  • Organizer: 第13回 日本臨床検査学教育学会学術大会
• [Presentation] Isolation and characterization of extracellular microvesicles in osteoarthritis (2018)
  • Author(s): Liu G, Ohtsuki T, Shinaoka A, Komatsu K, Notsu Y, Hatipoglu OF, Nishimura T, Inagaki J, Yamada H, Nishida K, Sun L, Hirohata S.
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会