2017 Fiscal Year Research-status Report
Discovery of novel target molecules that regulate discogenic pain by investigating of the mechanism of suppressive action by prostaglandins.
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17K11028
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
鈴木 秀和 東京医科大学, 医学部, 兼任講師 (40317871)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 謙吾 東京医科大学, 医学部, 教授 (10246316)
澤地 恭昇 東京医科大学, 医学部, 助教(特任) (20571152)
遠藤 健司 東京医科大学, 医学部, 講師 (90266479)
松岡 佑嗣 東京医科大学, 医学部, 助教 (50408126)
高松 太一郎 東京医科大学, 医学部, 助教 (90459561)
関 健 東京医科大学, 医学部, 助教 (40617669)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 椎間板性腰痛 / 神経成長因子 / 細胞外基質分解酵素 / 細胞内情報伝達 / DUSP-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年，椎間板性腰痛発症の分子機構として，椎間板の変性に伴い，疼痛伝達を担う神経線維が変性椎間板内側に侵入し，さらに疼痛感作が行われることが明らかになってきた．一方，我々は，腰痛治療に汎用される選択的COX-2阻害剤が，椎間板変性に関わる細胞外基質分解酵素発現や神経侵入を担う神経成長因子(NGF)発現をむしろ促進させ，逆に選択的COX-2阻害剤で抑制されるPGE2は，これらの発現を抑制することを明らかにし報告してきた．本研究では，PGE2による細胞外基質分解酵素およびNGFの発現制御の機序解明を目指し，炎症の細胞内情報伝達を担うMAP (mitogen-activated protein) kinases (p38, ERK, JNK)を抑制する内因性脱リン酸化酵素DUSP (dual specificity phophatase)-1に着目し検討を行い，DUSP-1の椎間板性腰痛に対する新規薬剤としての可能性を明らかにすることを目的とした．
当該年度は，PGE2のMAP kinasesのリン酸化に対する効果，およびMAP kinasesの細胞外基質分解酵素およびNGF発現に対する役割について各種MAP kinasesの阻害剤を用いて検討した．その結果，PGE2は炎症性サイトカインであるIL-1により誘導されるMAP kinasesのリン酸化を抑制することが明らかとなった．また，細胞外基質分解酵素(MMP-1およびMMP-13）発現は，p38およびJNK阻害剤により抑制され，NGF発現はp38阻害剤により抑制されることが明らかとなった．
本研究成果によりPGE2はMAP kinasesのリン酸化を抑制することで細胞外基質分解酵素およびNGF発現を抑制することが判明し，これにはMAP kinasesの内因性脱リン酸化酵素であるDUSP-1が関与することが強く示唆された．今後，siRNAの手法を用いDUSP-1のknock down細胞を作成し，DUSP-1の機能評価を試みる．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当該年度は，PGE2のMAP kinasesのリン酸化に対する効果，およびMAP kinasesの細胞外基質分解酵素およびNGF発現に対する役割について各種MAP kinasesの阻害剤を用いて検討することを目的とし検討を行った．その結果，PGE2は炎症性サイトカインであるIL-1により誘導されるMAP kinasesのリン酸化を抑制することが明らかとなった．また，細胞外基質分解酵素(MMP-1およびMMP-13）発現は，p38およびJNK阻害剤により抑制され，NGF発現はp38阻害剤により抑制されることが明らかとなり，おおむね順調に進展していると言える．
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| Strategy for Future Research Activity |
今後，siRNAの手法を用いDUSP-1をknock downしたヒト椎間板細胞を作成し，PGE2によるMAP kinasesのリン酸化，細胞外基質分解酵素およびNGF発現調節におけるDUSP-1の機能評価を試みる．
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| Causes of Carryover |
（理由）当初の計画よりも効率良く研究遂行がなされたため．
（使用計画）今後は，siRNAによりDUSP-1をknock downしたヒト椎間板細胞を作成し，同細胞におけるMAP kinasesのリン酸化，細胞外基質分解酵素およびNGF発現を検討し，DUSP-1の機能解析を行う．
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Research Products
(7 results)
