新規糖尿病治療薬であるSGLT2阻害薬の心保護作用への影響と細胞内機序

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K11086
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 一ノ宮 大雅 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (50404249)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: SGLT2阻害薬 / 薬理学的プレコンディショニング

Outline of Annual Research Achievements

新規糖尿病治療薬であるSGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬は大規模臨床研究で心血管死イベント発生を減少させたことから非常に注目されている。一方、SGLT2と同じSGLTのサブタイプであるSGLT1は心筋にも存在し、その抑制は虚血再灌流障害における心筋保護効果を減弱させるとされている。SGLT2阻害薬の選択性は個々の薬剤で大きく異なるため、SGLT1阻害作用の強さによる心血管イベントへの影響は糖尿病治療における薬剤選択の上で重要な要素となり得る。本研究は、SGLT2阻害薬が虚血再灌流障害における内在性心筋保護効果へ与える影響を検討し、薬理学的心筋保護法の開発とその分子細胞学的機序を明らかにすることを目的とする。
平成30年度は前年に引き続きラット心筋虚血再灌流モデルを用いて各薬剤の虚血プレコンディショニング（プレコン）への影響に加え、オルプリノンによる薬理学的プレコンへのSGLT1阻害薬の影響を検討した。
300～350gの雄性SDラットを使用し、コントロール（C）群、虚血プレコン（IP）群、虚血プレコン＋フロリジン（IP+F）群、虚血プレコン＋トホグリフロジン（IP+T）、オルプリノン＋フロリジン（OLP＋F）の検討を行った（各群 N＝7）。虚血危険領域に対する心筋梗塞範囲はC群：47.9±8.8%、IP群：23.2±6.7%、IP+F群：44.2±9.3%、IP+T群：25.6±4.8%、OLP＋F群：28.5±10%であった。この結果から、虚血プレコンの心筋保護効果はSGLT1阻害薬であるフロリジンにより消失する一方でSGLT1阻害作用の弱いSGLT2阻害薬であるトホグリフロジンでは抑制されないこと、オルプリノンの薬理学的プレコンはフロリジンで抑制されないことが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

分子細胞学的機序の解明を行っているところだが、当初想定していたカスケードとは一部異なる結果が出た。そのため結果の解釈と、追加で測定する項目について検討している。

Strategy for Future Research Activity

虚血および薬理学的な心筋保護効果へのSGLT阻害薬の影響自体は当初の想定通りの結果が得られた。更なる機序の解明のため、追加でメディエータ、エフェクターの活性を測定し、研究を終了する予定である。

Causes of Carryover

幾つかのメディエーター、エフェクターの測定を行ったが、当初想定していたカスケードと一部異なる結果が出たため、追加で測定する項目の再検討を行っている。それにより実験の進捗がやや遅れており、各種測定にかかる費用が少なかった。本年度追加で測定を行う予定であり、昨年度分の資金はそのために使用する。