2020 Fiscal Year Research-status Report
Antioxidative therapy for prevention of postoperative delirium and cognitive dysfunction
| Project/Area Number |
17K11088
|
|---|
| Research Institution | Oita University |
|---|
Principal Investigator |
松本 重清 大分大学, 医学部, 准教授 (90274761)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 術後せん妄 / 酸化ストレス / ビタミンC / 電子スピン共鳴 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
術後せん妄(POD)は、高度侵襲を伴う心臓大血管手術で高頻度に発症し、死亡率増加をもたらすため、その予防法の確立は喫緊の課題である。発症機序として、従来からの神経炎症だけでなく、酸化ストレスの関与も明らかとなった。高齢化により、心臓大血管手術患者は種々の合併症を有し、術前から過剰な活性酸素種が産生され、酸化ストレスが生じている。我々は、POD発症機序として酸化ストレスに注目した。
当施設の待機的心臓大血管手術患者を対象とした。せん妄群をD群、非せん妄群をND群とした。HPLCで測定したビタミンC(VC)濃度と、電子スピン共鳴装置により2分で測定できるVCラジカル強度(VCR)には正の相関があるため、VCRによりVC濃度がリアルタイムで判明する。血漿VCRの経時的変化(麻酔導入直後、人工心肺離脱直後、ICU入室直後、以後、術後1日毎)とPOD発生との関係を検討した。
これまでに151症例のサンプリングを行い、その内訳は、D群が46名、ND群が105名である。術前と人工心肺離脱直後の血漿VCRは両群間に有意差を認めなかった。注目すべきは、ICU入室直後では、D群がND群より有意に低値となったが、術後1日目では、両群間に有意差を認めなかった。また、多変量解析の結果、POD発症に寄与する因子は、年齢と手術時間とICU入室時のAPACHE Ⅱスコアであった。すなわち、手術直後にVCRを測定し低下を認めた場合、ビタミンCを補充すればPODの発症を予防できる可能性がある。特に、高齢者、長手術時間、高度侵襲に伴う高炎症反応が予想される場合、積極的に投与したほうがいいのかもしれない。
他の酸化ストレスマーカーでは両群間に有意差を認めなかった。せん妄マーカーのUCHL-1はより高感度のキットにて測定する予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
臨床研究の同意が得られ、周術期に経時的に採血を行った症例151名のVCR測定は終了した。また、酸化ストレスとPODの関連をより明確にするため、他の酸化ストレスマーカー（IsoprostanesやIsofuransなど）も測定したが有意な結果は得られなかった。現在、他の酸化ストレスマーカーの測定も検討中であるが、コロナ禍にてELISAキットなどの入手に時間を要している。
周術期の各種因子（麻酔時間、手術時間、出血量、尿量、輸液・輸血量など）、術後ルーチンに行う血液生化学検査、術後合併症（新規心房細動、術後出血量、腎不全など）、その他（ICU滞在期間、入院期間、院内死亡など）のデータの多変量解析も行ったが、今後、サブ解析も含めてさらに解析を進める予定である。
さらに、グルタチオンの枯渇や尿酸の蓄積などの酸化ストレスを示唆する代謝異常が生じていないかを検討するためにメタボロミクスも計画しているが、コロナ禍の影響もあり、担当者が大学に来る時間が限られており、思うように進行していない。
近年、ユビキチンシステムの異常を介してパーキンソン病の原因となることが知られ、脳に特異的に発現する脱ユビキチン化酵素（DUB）であるUbiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1（UCHL1）の血中濃度の上昇がPODと関連するとの報告もあるため、これを測定したが、全く検出できなかった。今後、より高感度のキットを入手して測定する方針である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究で、心臓大血管手術におけるPODの発症機序に手術直後のビタミンCの減少が関与していることが示唆されたため、今後、ビタミンCがどの程度低下したら補充すべきか、ビタミンCを周術期のどのタイミングで補充するべきか、また、どれくらいの期間補充すべきかも検討する。
ビタミンCの変化だけでなく、より多角的に酸化ストレスの変化を捉えるために、メタボロミクスやその他の酸化ストレスマーカーの測定も行う。さらに、近年、PODの指標となることが報告されたUCHL1の血中濃度もより高感度のELISAキットを入手して測定する予定である。
それらのデータを元に、最終年度では、POD発症を予防するビタミンC補充療法の具体的な治療戦略を提案する。
|
| Causes of Carryover |
COVID-19の影響により、測定予定のELISAキットが入手できなかったり、また、キットの購入が想定よりかなり遅延したため、次年度使用額が生じてしまった。そのため、令和2年度に予定していたELISAキットを購入して入手次第、測定を行う。
|
