2018 Fiscal Year Research-status Report
CRPS発症と慢性化に関わる局所炎症反応と生理活性脂質の役割の解明
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17K11103
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
伊藤 伸子 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80332609)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 芳嗣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30166748)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 脂質 / 疼痛学 / 神経科学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
組織損傷時に、ホスホリパーゼA2(PLA2)を初発酵素として産生される脂質メデイエーターによる炎症細胞活性化が、脊髄レベル、末梢レベルでどのような変化をもたらすかを解明し、それらを適切な時期に抑制することにより、難治性疼痛病態の増悪を阻止し、効果的な治療法を開発することが本研究の目的である。
骨折モデルの作成が安定しないことから、臨床で認められ複合性局所疼痛症候群に発展する可能性のある、術後痛モデルについて生理活性脂質との関連を解析した。足底小切開による術後痛モデルを作成し、術前、足切開３時間後、足切開1日後、足切開3日後、足切開７日後の足底組織を採取し、高速液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析(LC-MS/MS)による一斉定量系を用いて解析した。切開前と比較しシクロキシゲナーゼ(COX)系脂質(PGE2,PGD2,PGF2alpha,PGI2,TXB2,12HHT) リポキシゲナーゼ(LOX)系脂質(LTB4,LTC4) HETE類 (12HETE,5HETE,15HETE)は増加を認め、術後３時間でPGE2,PGD2,LTB4が有意に増加した。創傷治癒に関与する12HHTは、術後1日でより高値であった。抗炎症作用があると予想されるエイコサペンタエン酸EPA由来脂質12HEPEは術後３時間で高値であった。術後創傷部にて極めて早期にn-6系脂肪酸由来の生理活性脂質が検出され、炎症や疼痛惹起の要因となっている可能性が示唆された。抗炎症作用があるとされる生理活性脂質も産生上昇が認められ、炎症・抗炎症それぞれの脂質シグナルバランスが術後疼痛に影響していることが示唆された。さらに脱髄を引き起こすことから、神経障害性疼痛の発症メカニズムに関与していることが知られている生理活性脂質リゾリン脂質について、急性痛への関与の可能性を探索した。ホルマリン足底注入による急性組織障害性疼痛反応が、リゾホスファチジン酸LPAの産生酵素オートタキシン阻害剤の前投与により抑制されることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
脛骨骨折後のギプス固定が安定せず、固定解除後の機械的刺激に対する行動評価も足底位置の変形により、より正確な評価ができないことを繰り返しモデル作成に難渋している。そのためよりモデル作成が容易で短期間で疼痛評価までできる術後痛モデルでの生理活性脂質の変化の解析に切り替えた。
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| Strategy for Future Research Activity |
組織損傷に伴う局所での生理活性脂質の時系列変化を中心に、慢性化にどのように関与するのか、炎症と抗炎症に関わる生理活性脂質の動態を解析していく。生理活性脂質受容体欠損マウスや受容体拮抗薬を用いた際の脂質産生及びサイトカイン産生との関連や、脊髄神経活性化指標としてのリン酸化ERK変化をを組織免疫染色により解析し、生理活性脂質と局所炎症由来の慢性難治性疼痛の病態を解明していく。神経損傷時の脱髄現象に直接関わることが示唆されているリゾリン脂質について、急性組織障害性疼痛への関与について、様々なリゾリン脂質種の解析を含め、リゾリン脂質産生酵素やリゾリン脂質受容体拮抗薬の効果について詳細に研究を進める。
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| Causes of Carryover |
サイトカイン量定量や培養細胞での受容体シグナル解析の条件検討をしており、実際の実験まで進行しておらず、未購入の試薬がある。次年度にはこれらの試薬を購入し、研究を幅広く進める予定である。
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