μオピオイド受容体作動薬の分子薬理学的プロファイルを解明し臨床応用する

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K11105
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 山崎 光章 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (70158145)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 成田 年 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40318613)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: オピオイド鎮痛薬 / Ligand-biased efficacy / cAMP / β-arrestin

Outline of Annual Research Achievements

昨年度は、研究分担者である成田 年教授 (星薬科大学薬理学研究室) との共同研究の成果により、個々のμオピオイド受容体作動薬を比較したところ、μオピオイド受容体の活性化により引き起こされる細胞内シグナル伝達のうち、cAMP (Gタンパク質依存的シグナル) とβ-arrestin (Gタンパク質非依存的シグナル) をそれぞれ介するバイアス比が異なることを明らかにした。そこで今年度は、各種μオピオイド受容体リガンドを併用した際の細胞内シグナル伝達機構への相互作用に関して検討を試みた。まず、内因性μオピオイドリガンドであるβ-エンドルフィンは、細胞内 cAMPレベルの低下のみならず、著明なβ-arrestin のμオピオイド受容体への膜移行を引き起こすことを確認した。このような条件下、モルヒネおよびヒドロモルフォンとβ-エンドルフィンとの相互作用について検討を行ったところ、β-エンドルフィンにより誘発されるβ-arrestin のμオピオイド受容体への膜移行は、モルヒネおよびヒドロモルフォン存在下において著しい減弱が認められた。次に、β-arrestin (Gタンパク質非依存的シグナル) を著しく活性化させる作動薬であるフェンタニルと、モルヒネおよびヒドロモルフォンとの相互作用について同様に検討を行った。その結果、フェンタニルにより誘発されるβ-arrestinのμオピオイド受容体への膜移行は、モルヒネおよびヒドロモルフォンとの併用処置により、著しい減弱が認められた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

培養細胞を用いた各種μオピオイド受容体作動薬の in vitro 実験における生化学的プロファイルの解析は、星薬科大学との共同セットアップにより検証を行うことができたが、研究計画を予定していた in vivo 実験に関しては、各実験のセットアップおよび評価が遅れてしまっている。

Strategy for Future Research Activity

これまでの本研究課題の成果より、個々のμオピオイド受容体作動薬を比較したところ、μオピオイド受容体の活性化により引き起こされる細胞内シグナル伝達のうち、cAMP (Gタンパク質依存的シグナル) とβ-arrestin (Gタンパク質非依存的シグナル) をそれぞれ介するバイアス比が異なることを見出すことができたため、最終年度は、動物を用いた鎮痛効果の評価、消化管機能の評価、依存性の評価などについての in vivo 実験も実施する。動物を用いた実験に関しては、すでに実験系が確立されている星薬科大学薬理学研究室と協力し、成田 年教授の指導の下、富山大学における本実験評価系のセットアップを行うとともに引き続き検討を進めていく。

Causes of Carryover

次年度への繰越金は少額であり、薬剤や交通費などの経費としては不足であったため、今回はこの金額を次年度へ繰り越し、研究することとした。