2019 Fiscal Year Research-status Report
オピオイド鎮痛機構の小胞体分子シャペロンによる制御
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17K11114
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
青江 知彦 帝京大学, 医学部, 教授 (90311612)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
國分 宙 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (50782695)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | オピオイド / 慢性疼痛 / 下行性疼痛抑制系 / 痛覚過敏 / 耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
モルヒネを始めとするオピオイドは優れた鎮痛薬であるが、慢性疼痛疾患への連用では耐性や痛覚過敏性の形成が問題となり得る。一方、難治性疼痛疾患である 線維筋痛症ではオピオイドが効き難く、疼痛閾値が低下している。こうした病態の背景にはオピオイドが重要な役割を果す全身的な鎮痛機構と下行性疼痛抑制系 の機能不全が存在する。ミューオピオイド受容体は複雑な構造を持ち、その立体構造の形成、細胞表面への輸送には小胞体機能が深く関与している。外因性のオピオイドの連用や、慢性的な疼痛刺激による内因性オピオイドペプチドの過剰分泌によってミューオピオイド受容体の内在化、分解が促進され、神経細胞表面に発現する機能的なミューオピオイド受容体が減少する。また、小胞体機能不全によって細胞内情報伝達の異常を惹起し、下行性疼痛抑制系の機能不全が生じる可 能性がある。小胞体機能を補完する小胞体化学シャペロンの投与は小胞体ストレス反応の抑制と小胞体での機能的なミューオピオイド受容体の立体構造の形成、細胞表面への輸送の促進を通じてオピオイド鎮痛系と下行性疼痛抑制系の機能不全を改善する可能性がある。
本研究では、オピオイド服用による痛覚過敏マウスモデルを作製して、痛覚過敏、オピオイドの鎮痛効果を評価する。並行し化学シャペロン活性があるタウロウルソデオキシコール酸を投与し、痛覚閾値の正常化、疼痛の軽減が得られるかどうかを 検証している。また前年度に引き続きモルヒネ連用による耐性形成マウスモデルを用いて、モルヒネの鎮痛効果と化学シャペロンの耐性抑制効果を評価する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オピオイド受容体の機能不全の原因として、オピオイド受容体の発現量の低下や細胞内分布の変化とオピオイド受容体の情報伝達の異常が考えられる。本研究では、モルヒネ連用による耐性形成マウスモデル、短時間作用性オピオイド投与による痛覚過敏マウスモデル、を作製して中枢神経系 におけるオピオイド受容体の発現、細胞内分布とオピオイド受容体の情報伝達を評価する。マウスは正常マウスと変異BiPマウスを用いる。モルヒネ連用による 耐性形成マウスモデルについては正常マウスと変異BiPマウスにおいて作製した。オピオイド受容体の発現、オピオイド鎮痛効果、下行性疼痛抑制系の異常につ いて組織学的、分子生物学的に検証している。痛覚過敏マウスモデルも作成しており、同様の検討を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に引き続いて研究を進める。 野生型マウスと変異BiPマウスにモルヒネ連続投与を行う。我々の過去の検討では、一日二回モルヒネ20mg/kgを腹腔内に5日 間投与すると、野生型マウスでは モルヒネの鎮痛効果が失われ耐性が形成された。しかし、変異BiPマウスでは、モルヒネの鎮痛効果は保たれ、耐性は形成され なかった。5日間投与後にナロキ ソンを投与し、モルヒネのmuオピオイド受容体に対する効果を拮抗させ、マウスの退薬症状をビデオで観察記録する。我々の予 備実験では、変異BiPマウスでは 退薬症状が見られにくい。痛覚過敏性や退薬症状発現に必要な期間が耐性形成よりも長期間必要な可能性も考慮して、モルヒネ 投与期間は必要に応じて修正する。
小胞体での蛋白質のfolding機能を補完する作用のある小胞体化学シャペロンとしてtaurine-conjugated ursodeoxycholic acid (TUDCA)と4- phenylbutyrate (PBA)を用いる。2剤とも米国ではFDAから臨床使用が認可されている。モルヒネ耐性形成実験において野生型マ ウスにTUDCAあるいはPBAを投与し、モルヒネの鎮痛効果が正常化されるかどうかを検証する。また、オピオイド受容体の発現、オピオイド鎮痛効 果、下行性疼痛抑制系の異常について組織学的、分子生物学的に検証し、小胞体化学シャペロンの治療効果を検証する。 また、痛覚過敏マウスにおいても同様に小胞体化学シャペロンの効果を検証する。
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| Causes of Carryover |
当研究計画には予想よりも時間がかかった一部継続中の実験があり、その実験経費と研究成果の発表のための学会参加費、論文投稿費などに充てる。
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