2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of retrotransposon gene PEG10 targeting treatment for neuroendocrine prostate cancer
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17K11133
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
赤松 秀輔 京都大学, 医学研究科, 助教 (20767248)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 俊成 京都大学, 医学研究科, 講師 (00607749)
井上 貴博 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80511881)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 前立腺癌 / 神経内分泌癌 / PEG10 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経内分泌前立腺癌(NEPC)は前立腺癌に対してアンドロゲン受容体(AR)経路の阻害を行った結果、一部の癌細胞がARを発現せず神経内分泌マーカーを発現する神経内分泌分化を起こすことによって生じる。NEPCは肺小細胞癌に類似し、非常に悪性度が高く、現在有効な治療法はほとんどない。NEPCの増殖にはレトロトランスポゾン由来の分子であるPEG10が関与することが分かっており、本研究はその機序解明を目的とした。予備実験においてはPEG10とE3ユビキチンリガーゼWWP2を過剰発現およびノックダウンさせることでPTENが同じような挙動を示すことを見つけた。
これまでの研究においてはWWP2過剰発現ベクターの遺伝子を変異させてユビキチン活性のないWWP2変異ベクターを作成し、PTENおよびその下流のpAKTの変化を観察したが、想定した結果が得られなかった。WWP2はPTEN以外のSMAD7やSOX2など癌進展と関連する基質が知られ、ユビキチン化を介する細胞増殖への影響が存在するのか確認を試みた。PEG10が直接結合する蛋白質の中で前立腺癌増殖に関して重要と考えられる分子はWWP2のほかに、mTOR経路で重要な因子であるEIF4G1が挙げられている。EIF4G1は蛋白への翻訳を制御する重要な分子と考えられているため、DU145細胞でPEG10をノックダウンしてClick-SILAC法で網羅的蛋白質解析を行い、PEG10が蛋白質の翻訳に影響を及ぼすか検討を行ったところ、In vitroでは増殖に差を認めないがin vivoでは明らかにPEG10ノックダウンで増殖が抑制された。SOX2ノックダウン株はin vitroでの増殖が明らかに抑制されて維持できなかった。レンチウイルスによりNEPCに関連がある遺伝子PEG10のノックダウンを行ったところin vivoで明らかな増殖抑制を認めた。
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