2017 Fiscal Year Research-status Report
p38 MAPK is involved in the development of resistance to chemotherapy in urothelial carcinoma
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17K11139
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
神明 俊輔 広島大学, 病院(医), 助教 (70749936)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 昭郎 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (10239064)
亭島 淳 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 准教授 (20397962)
安井 弥 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (40191118)
林 哲太郎 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 助教 (60612835)
仲 一仁 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (70372688)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 抗がん剤耐性 / 尿路上皮癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
p38の尿路上皮癌における血清マーカーおよび治療標的としての意義を明らかにすることを目標に、臨床病理検体を用いたp38およびリン酸化p38の発現を検討した。リン酸化p38の発現を免疫組織染色法で確認し、p38のリン酸化が抗がん剤（ゲムシタビン、シスプラチン）への抵抗性獲得に関与していることを明らかにしたので、シスプラチンおよびゲムシタビンの感受性とp38のリン酸化との相関を検討している。さらに尿路上皮癌細胞株から樹立したシスプラチン耐性細胞株およびゲムシタビン耐性株でのp38の発現を検討している。
またシスプラチンとゲムシタビン耐性株で感受性株と比較して、IFN/STAT1シグナルの遺伝子の高発現が認められたため、尿路上皮癌における抗がん剤耐性についてSTAT1 シグナルに着目し検討を行っている。
耐性株のSTAT1発現抑制による細胞増殖能を調べると、STAT1発現抑制は細胞増殖能を亢進させ、細胞周期解析でもG1期減少とS期増加を認めた。細胞周期関連蛋白質を調べると、STAT1発現抑制によってp27の発現低下を認めた。耐性株においてSTAT1シグナル亢進は、細胞周期抑制に働くことが明らかとなった。一方で、シスプラチンもしくはゲムシタビン投与下で耐性株のSTAT1発現抑制を行うと、細胞増殖能は有意に抑制され、アポトーシスが増加する結果であった。STAT1シグナルは抗がん剤耐性膀胱癌で亢進し、細胞周期の抑制によって抗がん剤耐性獲得に関与する。一方で、抗がん剤併用でのSTAT1発現抑制は抗がん剤感受性を回復させることから、抗がん剤とSTAT1抑制の併用療法は抗がん剤耐性を克服する新規治療法となる可能性があると考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
シスプラチン耐性細胞株およびゲムシタビン耐性株でのp38の発現解析を行っているが、有意な差を見出せず他の遺伝子に着目して解析を進めているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
p38のみではなく抗がん剤耐性に寄与すると考えられるIFN/STAT1シグナルにも着目し臨床検体を用いて検討を行っていく。
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