2019 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms for prostate cancer prevention induced by natural flavonoid
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17K11155
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
内木 拓 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (50551272)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安井 孝周 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153)
河合 憲康 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20254279)
安藤 亮介 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30381867)
飯田 啓太郎 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 臨床研究医 (30713945)
惠谷 俊紀 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (30600754)
高橋 智 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (60254281)
内木 綾 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20509236)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 去勢抵抗性前立腺癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、エンザルタミド(Enz)の登場により、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）に対する治療戦略が一新された。しかし、効果は限定的で、その耐性機構の解明が重要である。私たちはこれまで、CRPCの増殖制御に関わる薬剤を独自のモデル解析にて検証してきた。AR-V7の発現が、その耐性機構と報告されたことを受け、天然食品由来成分のluteolin(Lut)を用いて、AR-V7を介したCRPCの増殖制御機構を解明し、臨床に応用することを目的とした。方法として、①6週齢TRAPにLutを混餌投与し、腫瘍の病理学的解析と遺伝子発現変化を解析した。②CRPC細胞株PCai1、22Rv1においてLutを投与し、増殖抑制効果や、AR-V7制御機構を検証した。さらにアレイにより標的としてmiR8080を同定し遺伝子導入系を用いて機能を解析した。③6週齢の去勢雄ヌードマウスに上記細胞株を皮下移植し、LutとEnzによる併用効果、AR-V7の発現解析を行った。結果として ①Lut投与によって、有意な癌発生低下、Ki67indexの有意な低下、TUNEL indexの有意な亢進を認め、Erkリン酸化とCyclin D1発現低下を認めた。②LutやAR-V7-siRNAにより、濃度依存的にAR-V7発現低下と増殖抑制効果を認め、カスパーゼ依存性のアポトーシス誘導を認めた。またEnz使用時にLut併用を行うと、非使用時と比較してAR-V7の発現抑制効果により抗腫瘍効果が有意に高まった。またmiR8080導入により、AR-V7の発現低下を介した去勢下のアポトーシス誘導と増殖抑制効果を認めた。③ex vivoにおいても、LutとEnzの併用によって、miR8080の発現上昇を介したAR-V7発現低下による抗腫瘍効果が有害事象なく証明された。CRPCにおいて、新たにmiR8080を介したAR-V7制御機構を発見した。
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