Elucidate the functional RNA network in castration-resistant prostate cancer and therapeutic approach

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K11160
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 小島 聡子 帝京大学, 医学部, 准教授 (10345019)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 関 直彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (50345013)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: マイクロRNA / 去勢抵抗性前立腺癌 / CRPC / 機能性RNA / 転移 / 浸潤

Outline of Annual Research Achievements

進行性前立腺癌は、ホルモン療法に耐性のcastration-resistant prostate cancer )CRPCに進展し、予後不良となる。近年、新規の治療薬が開発されているが、未だにCRPCの予後は短く、約3年である。
我々は機能性RNA (microRNA)に着目し、2004年以降前立腺癌のCRPCへの進展およびアンドロゲン不応性の機序について研究を続けている。本研究では実際にCRPCとなって亡くなられた前立腺癌症例の剖検検体を用いて「CRPCにおける機能性RNA発現プロファイル」を作成し、論文発表を行った（Br J Cancer. 2017 Jul 25;117(3):409-420. doi: 10.1038/bjc）.本研究では、そのプロファイルの上位リストに含まれているmicroRNAであるmiR-205-5pに着目し、その前立腺癌における機能を解析した（J Hum Genet. 2018 Feb;63(2):195-205. doi: 10.1038/s10038-017-0371-1.）。すでに、miR-205-5pは他の癌腫（肺がん、乳がん、食道がん）においてepitherial-mesenchimal transition (EMT)を抑制する因子として知られており、前立腺癌における抗癌作用はすでに知られているので、その標的遺伝子の探索を行った。Target scan databaseおよびTCGA databaseを用いて解析し、7個の遺伝子がその候補に挙げられた。なかでも、前立腺癌術後再発に最も関与したのはhigh-mobility group box 4 (HMGB3)遺伝子であった。前立腺癌細胞株　PC3, DU145において、MiR-205-5Pを遺伝子導入すると、HMGB3の発現レベルがRNAおよび蛋白レベルで低下した。ルシフェラーゼアッセイにおいてもヒトHMGB3 3'UTRにMiR-205-5pが結合することを確認した。PC3, DU145において、HMGB3の発現をsi-RNAにてブロックすると、細胞の転移・浸潤能が低下することが示された。以上のことから、CRPCの進展に最も関与するのはHMGB3であり、HMGB3の発現は、miR-205-5pによって直接的にコントロールされることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成30年度の研究計画として、1）去勢抵抗性前立腺癌のマイクロRNAプロファイルから得られた情報を元に、前立腺癌の進展、転移、浸潤に関与するmicro-RNAを同定し、前立腺癌における機能を明らかにすること、2）さらに、それらのmicro-RNAの標的遺伝子を同定し、その機能を明らかにすること、であった。すでに、剖検検体から得られたRNAを元にCRPCにおけるmicroRNAの網羅的発現解析は終了した（Br J Cancer. 2017 Jul 25;117(3):409-420. doi: 10.1038/bjc）。昨年に引き続き、miR-205-5pの発現解析および機能解析、標的遺伝子の同定および機能解析を行った（J Hum Genet. 2018 Feb;63(2):195-205. doi: 10.1038/s10038-017-0371-1.）。以上の結果は、日本泌尿器科学会総会、泌尿器分子生物学会にて発表した。以上のことから、平成30年度の研究は達成されている。

Strategy for Future Research Activity

マイクロRNAの発現を、予後予測に用いるために、血液中のエクソソームからのmicroRNA同定をめざす。CRPC患者の血清からmiRNAの採取を試み、組織と同様な発現パターンを示すかどうかを検討する。さらに、今後バイオマーカーとして治療の効果を予測するために、血液中のmiRNA発現と悪性度や進行度、予後との関連があるかどうか、検討する。細胞株の培養液中にもmiRNAが分泌される可能性があり、その発現を基本に検討する必要がある。

Causes of Carryover

本年度は論文投稿料に370000円を要した。次年度には、エクソソームからのmicroRNA抽出を行うために、出費が見込まれる.

Research Products

• [Journal Article] Molecular pathogenesis of renal cell carcinoma: Impact of the anti-tumor miR-29 family on gene regulation (2018)
  • Author(s): Yamada, Y. Sugawara, S. Arai, T. Kojima, S. Kato, M. Okato, A. Yamazaki, K. Naya, Y. Ichikawa, T. Seki, N.
  • Journal Title: Int J Urol Volume: 25(11) Pages: 953-965
  • DOI: 10.1111/iju.13783
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of HMGB3 by antitumor miR-205-5p inhibits cancer cell aggressiveness and is involved in prostate cancer pathogenesis (2018)
  • Author(s): Yamada, Y. Nishikawa, R. Kato, M. Okato, A. Arai, T. Kojima, S. Yamazaki, K. Naya, Y. Ichikawa, T. Seki, N.
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 63（2） Pages: 195-205
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0371-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of novel oncogenic pathways regulated by antitumor miR-451a in renal cell carcinoma (2018)
  • Author(s): Yamada, Y. Arai, T. Sugawara, S. Okato, A. Kato, M. Kojima, S. Yamazaki, K. Naya, Y. Ichikawa, T. Seki, N.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 194 (4) Pages: 1239-1253
  • DOI: 10.1111/cas.13526
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of antitumor miR-144-5p targets oncogenes: Direct regulation of syndecan-3 and its clinical significance (2018)
  • Author(s): Yamada, Y. Arai, T. Kojima, S. Sugawara, S. Kato, M. Okato, A. Yamazaki, K. Naya, Y. Ichikawa, T. Seki, N.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 109 (9) Pages: 2919-2936
  • DOI: 10.1111/cas.13722
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-tumor roles of both strands of the miR-455 duplex: their targets SKA1 and SKA3 are involved in the pathogenesis of renal cell carcinoma (2018)
  • Author(s): Yamada, Y. Arai, T. Kojima, S. Sugawara, S. Kato, M. Okato, A. Yamazaki, K. Naya, Y. Ichikawa, T. Seki, N.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 (42) Pages: 26638-58
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25410
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Abiraterone acetate withdrawal syndrome: Speculations on the underlying mechanisms (2018)
  • Author(s): Kato, T. Komiya, A. Yuasa, J. Kaga, K. Kaga, M. Kojima, S. Naya, Y. Isaka, S.
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 15 (2) Pages: 2669-2672
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7628
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of NCAPG by miR-99a-3p (passenger strand) inhibits cancer cell aggressiveness and is involved in CRPC (2018)
  • Author(s): Arai, T. Okato, A. Yamada, Y. Sugawara, S. Kurozumi, A. Kojima, S. Yamazaki, K. Naya, Y. Ichikawa, T. Seki, N.
  • Journal Title: Cancer Med Volume: 7(5) Pages: 1988-2002
  • DOI: 10.1002/cam4.1455
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 間欠的内分泌療法を施行した非転移性前立腺癌のCRPCへの進展と長期予後について (2018)
  • Author(s): 小島 聡子、加藤 智規、佐藤 直秀、藤本 歩、増田 広、 荒木 千裕、巣山 貴仁、芳生 旭辰、大塚 耕太郎、 納谷 幸男
  • Organizer: 第 106 回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 腎細胞癌・マイクロ RNA 発現プロファイルに基づく、機能性 RNA ネットワークの探索 (2018)
  • Author(s): 岡東 篤、新井 隆之、山田 康隆、菅原 翔、 黒住 顕、加藤 繭子、小島 聡子、納谷 幸男、 市川 智彦、関 直彦
  • Organizer: 第 106 回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 癌抑制型マイクロ RNA(miR-10a-5p) が制御する治療抵抗性腎癌・新規分子ネットワークの探索 (2018)
  • Author(s): 新井 隆之、岡東 篤、小島 聡子、黒住 顕、 加藤 繭子、納谷 幸男、市川 智彦、関 直彦
  • Organizer: 第 106 回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 癌抑制型 microRNA-451a の制御する腎癌分子ネットワークの探索 (2018)
  • Author(s): 山田 康隆、菅原 翔、新井 隆之、岡東 篤、 小島 聡子、納谷 幸男、市川 智彦、関 直彦
  • Organizer: 第 106 回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 癌抑制型マイクロＲＮＡにより制御される細胞周期関連遺伝子NCAPGは、去勢知恵構成前立腺癌の治療法的分子である (2018)
  • Author(s): 新井隆之、岡東篤、山田康隆、菅原翔、黒住顕、小島聡子、納谷幸男、市川智彦、関直彦
  • Organizer: 第27回 泌尿器科分子・細胞研究会
• [Presentation] 癌抑制型microRNA-451の制御する腎癌分子ネットワークの探索 (2018)
  • Author(s): 山田康隆、菅原翔、新井隆之、岡東篤、小島聡子、納谷幸男、市川智彦、関直彦
  • Organizer: 第27回 泌尿器科分子・細胞研究会
• [Presentation] Antitumor miR-451a regulatory network is associated with poor prognosis of renal cell carcinoma (2018)
  • Author(s): Y. Yamada, S. Sugawara, T. Arai, A. Okato, S. Kojima, Y. Naya, T. Ichikawa, N. Seki.
  • Organizer: AACR
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Regulation of NCAPG by miR-99a-3p (passenger strand) inhibits cancer cell aggressiveness and is involved in CRPC (2018)
  • Author(s): T. Arai, A. Okato, Y. Yamada, S. Sugawara, A. Kurozumi, S. Kojima, Y. Naya, T. Ichikawa, N. Seki.
  • Organizer: AACR
  • Int'l Joint Research
• [Book] Prostate Journal (2018)
  • Author(s): 小島聡子
  • Total Pages: p19-25
  • Publisher: 医学図書出版株式会社
  • ISBN: 978-4-86517-264-5