Clarification of epigenetic mechanism of prostate cancer development using Jmjd3 overexpressing mice

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K11170
• Research Institution: Higashihiroshima Medical Center
• Principal Investigator: 岩本 秀雄 独立行政法人国立病院機構東広島医療センター(臨床研究部), 診療部, 医師 (50597929)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松原 昭郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (10239064) ; 亭島 淳 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (20397962) ; 本田 浩章 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40245064) [Withdrawn] ; 池田 健一郎 広島大学, 病院(医), 助教 (50624863) [Withdrawn] ; 林 哲太郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (60612835) ; 中田 雄一郎 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (90793430)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 前立腺癌

Outline of Annual Research Achievements

ヒストンH3K27は、メチル化修飾を受けて遺伝子の転写を抑制し、脱メチル化を受けてその抑制を解除する事が知られている。H3K27脱メチル化酵素JMJD3は、前立腺癌を含む多様な悪性腫瘍で発現の亢進が報告されている。前立腺癌においてJMJD3の過剰発現は、発症のみならず進展にも関与する事が示唆されているが、そのメカニズムは全く解明されていない。そこで我々は以下を目的として、Jmjd3前立腺特異的過剰発現（cKI)マウスを作製した。
Jmjd3は、それ単独では前立腺癌を発症するには不十分である可能性を考慮し、発癌促進を目的としてJmjd3 cKIマウスにp53ヘテロ欠失(p53+/-)を交配させ、Jmjd3 cKI,p53+/-を得た。これらのマウスにHigh fat diet (HFD)を一定期間投与し、表現型の獲得を試みた。投与後、前立腺をAP, VP, LP, DPに分けて採材し、病理組織学的評価を行った。しかしながらいずれの部位にも前立腺癌を疑う所見を認めなかった。表現型獲得が困難であったため、我々はJmjd3と同じヒストンH3K27脱メチル化酵素であるKDM6A（UTX）UtxのTPRドメイン上にあるexon11, 12をloxP配列ではさんだUtx floxedマウスを作製し、前立腺特異的CreであるPb-iCreを交配させる事で、Utx conditional KO (cKO) マウスを得た。
このUtx cKOマウスを用いて、Jmjd3 cKIマウスと同様に高脂肪食を投与したのち採材した。しかしながら、前立腺には病理組織学的異常を認めなかった。
我々の研究結果は、前立腺癌発症において、エピジェネティックな因子のうち少なくともH3K27メチル化異常の関与する可能性は低い事を示唆している。