Impact of anti-C5a pepitide for acute cellular rejection in renal graft as new therapeutic target

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K11199
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 山中 和明 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (10648017)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今村 亮一 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (40456976) ; 阿部 豊文 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90750894) ; 角田 洋一 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (40710116) ; 中澤 成晃 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (80759530) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 補体制御 / 腎移植 / 急性細胞性拒絶反応

Outline of Annual Research Achievements

補体代謝産物の１つであるC5aは白血球の走化性や分化に関連するアナフィラトキシンとしての作用が知られ、腎移植拒絶反応への関与が知られている。まずはラット腎移植急性細胞性拒絶反応モデルを作成し、C5aを阻害するC5a阻害ペプチドを様々な投与方法やカルシニューリン阻害剤との併用などによる検討を行ってきたが、急性拒絶反応に対する抑制効果については、わずかにC5a阻害ペプチドを投与したことによる生存率の改善はわずかで、統計学的には有意な差は得られなかった。そのため補体活性のより強いラット腎移植急性抗体関連型拒絶反応モデルを作成し、同モデルにC5a阻害ペプチドを投与し、治療効果を検討することとした。まず、ドナーラットの皮膚をレシピエントラットへ移植し、2週間後にドナー特異的抗体が産生されているかをFlow cytometryを用いて確認し、その産生量を定量化し一定量以上のモデルのみを使用し、腎移植を行った。C5a阻害ペプチドにおいて若干の生存期間の延長を認めたが、統計学的に有意な延長を示すまでには至っていない。急性抗体関連型モデルでの補体の関与は病理組織学的にも、補体の産生量のPCR検査でも明らかに増量を示しているが、その他にも抗体により血管内皮障害を代表とする組織障害が強く、補体制御単剤では十分な治療成績を示すことは困難であると考えられた。今後は抗体の働きを制御するリツキシマブなどの薬剤との併用での検討が必要となると考えられた。