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2018 Fiscal Year Research-status Report

HLA class Ⅱ複合体抗体による不育症、妊娠合併症の新診断・治療法の確立

Research Project

Project/Area Number 17K11235
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

山田 秀人  神戸大学, 医学研究科, 教授 (40220397)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 出口 雅士  神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (50403291)
谷村 憲司  神戸大学, 医学部附属病院, 准教授 (80593988)
蝦名 康彦  神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90322809)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsネオ・セルフ抗体 / 不育症 / 抗リン脂質抗体 / HLA class II
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、aβ2GPI/HLA classⅡ測定法の不育症の原因検索や重症度診断における有用性を明らかする。また、HLA classⅡの新しい機能を応用し、不育症を引き起こす未知の抗原を探索する。ミスフォールド蛋白/HLA classⅡ複合体に対する自己抗体の新検出法が、APSの診断や不育症の原因精査に有用かを調べる。この複合体抗体に起因する不育症の新たな治療法を開発し確立することを目的とする。また、検査法の標準化と汎用化のために、ELISAプレートやビーズを用いた測定法を新たに開発する。
今年度の研究実績を下に記す。
目的:不育症患者のaβ2GPI/HLA-DR7複合体(ネオ・セルフ)抗体と不育症との関係を明らかにすることを目的とした。
対象と方法:2回以上の流産ないし1回以上の死産の既往がある不育症女性227人を対象とした。流死産歴無し、生産歴あり、抗リン脂質抗体(aPL)陰性、自己免疫疾患無しの女性208人をコントロールとした。コントロール女性の血清の99%ile を基準値として、対象でaβ2GPI/HLA-DR7抗体価を測定した。結果:52.6 U/mlが基準値となった。不育症女性227人中、52人(23%)が、aβ2GPI/HLA-DR7抗体陽性であった。抗体陽性であった不育症女性52人中、36人 (69%) は、他の aPL は陰性であった。不育症精査で原因/リスク因子が不明であった123人中24人(20%)でaβ2GPI/HLA-DR7抗体が陽性であることが初めて明らかになった。結論:これまで原因/リスク因子不明とされていた不育症女性の20%で陽性になったことから、aβ2GPI/HLA-DR7複合体抗体は、新たな不育症の原因である可能性が示された。前向きコホート研究や介入研究の臨床試験によって、因果関係の決定が今後期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

研究計画の下記の1-6のうち、順調に1と2の成果をあげている。3と4についても進行中である。
1.不育症、血栓症、妊娠合併症既往の女性において、前方視的に血清中aβ2GPI/HLA-DR7抗体価を測定し、不育症、血栓症、妊娠合併症のリスク・原因および重症度の診断に対する有用性を明らかにする。2. 不育症、妊娠合併症既往の女性とその配偶者のHLA classⅡアリルを調べ、個々のアリルに一致したHLA classⅡとβ2GPIの複合体に対する自己抗体の抗体価を測定し、不育症の病態と新しいHLA classⅡの抗原提示機能の関連性について調べる。3. aβ2GPI/HLA-DR7に起因する不育症、妊娠合併症既往の女性に適した治療法を探索し開発し確立する。4. ELISAやビーズを用いたフローサイトメトリーでaβ2GPI/HLA-DR7を測定できるような汎用性が高い系を新たに開発する。5.β2GPI 以外のaPLの標的抗原であるプロトロンビン(PT)とHLA classⅡの複合体に対する自己抗体についてもAPS患者、もしくは、不育症、妊娠合併症既往の女性の血清中に存在するかを調べ、それらの病態、重症度との関連を解明する。6. HLA classⅡの新しい抗原提示機能を用いて、不育症、血栓症・妊娠合併症の原因となる未知の抗原(ミスフォールド蛋白)を探索する。

Strategy for Future Research Activity

順調に進んでいるので、このまま以下の研究を継続する。
1)さらに、不育症、血栓症や妊娠合併症既往の女性において、前方視的に血清中のaβ2GPI/HLA-DR7抗体価を測定し、不育症、血栓症や妊娠合併症のリスク・原因および重症度の診断に対する有用性を明らかにする。
2)不育症、妊娠合併症既往の女性とその配偶者のHLA classⅡアリルを調べ、個々のアリルに一致したHLA classⅡとβ2GPIの複合体に対する自己抗体の抗体価を測定し、不育症の病態と新しいHLA classⅡの抗原提示機能の関連性について調べる。
3)aβ2GPI/HLA-DR7に起因する不育症、妊娠合併症既往の女性に適した治療法を探索し開発し確立する。
4)ELISAやビーズを用いたフローサイトメトリーでaβ2GPI/HLA-DR7を測定できる汎用性が高い簡易キットを新たに開発する。

Causes of Carryover

順調に研究が進んだが、HLA検査費用の支出が年度内に全てを完了することができなかった。このため、その分は次年度で支払うことになった。

  • Research Products

    (18 results)

All 2019 2018

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 8 results) Book (4 results)

  • [Journal Article] Effectiveness of high-dose i.v. immunoglobulin therapy for pregnant women with aspirin-heparin- resistant secondary antiphospholipid syndrome2018

    • Author(s)
      Maesawa Y, Deguchi M, Tanimura K, Morizane M, Ebina Y, Yamada H
    • Journal Title

      Reprod Med Biol

      Volume: 17 Pages: 149~154

    • DOI

      10.1002/rmb2.12080

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Factors associated with adverse pregnancy outcomes in women with systematic lupus erythematosus2018

    • Author(s)
      Deguchi M, Maesawa Y, Kubota S, Morizane M, Tanimura K, Ebina Y, Yamada H
    • Journal Title

      J Reprod Immunol

      Volume: 125 Pages: 39~44

    • DOI

      10.1016/j.jri.2017.11.005

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel scoring system for predicting adherent placenta in women with placenta previa2018

    • Author(s)
      Tanimura K, Morizane M, Deguchi M, Ebina Y, Tanaka U, Ueno Y, Kitajima K, Maeda T, Sugimura K,
    • Journal Title

      Placenta

      Volume: 64 Pages: 27~33

    • DOI

      10.1016/j.placenta

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical factor associated with congenital cytomegalovirus infection in pregnant women with non-primary infection2018

    • Author(s)
      Yamada H, Tanimura K, Tairaku S, Morioka I, Deguchi M, Morizane M, Nagamata S, Ozaki K, Ebina Y, Minematsu T
    • Journal Title

      J Infect Chemother

      Volume: 24 Pages: 702~706

    • DOI

      10.1016/j.jiac.2018.04.010

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 抗リン脂質抗体陽性妊婦の管理2018

    • Author(s)
      山田 秀人
    • Journal Title

      日本医事新報

      Volume: 4911 Pages: 58

  • [Presentation] 不育症の基本と最近の話題2019

    • Author(s)
      山田秀人
    • Organizer
      第62回兵庫県医師会学術セミナー
    • Invited
  • [Presentation] TORCH症候群2019

    • Author(s)
      山田秀人
    • Organizer
      第9回生長会産婦人科レビュー・コース(指定講演)
    • Invited
  • [Presentation] 母子感染~胎児期から新生児期まで2019

    • Author(s)
      山田秀人
    • Organizer
      第61回岐阜県周産期談話会(特別講演)
    • Invited
  • [Presentation] 先天性感染症の最前線~サイトメガロウイルスほか2019

    • Author(s)
      山田秀人
    • Organizer
      第71回日本産科婦人科学会学術集会(ランチョンセミナー)
    • Invited
  • [Presentation] サイトメガロウイルス母子感染2018

    • Author(s)
      山田秀人
    • Organizer
      第70回日本産科婦人科学会学術講演会(教育講演)
    • Invited
  • [Presentation] 母子感染の最前線2018

    • Author(s)
      山田秀人
    • Organizer
      第18回埼玉県産婦人科医会手術・感染症研究会(特別講演)
    • Invited
  • [Presentation] 母子感染の最前線2018

    • Author(s)
      山田秀人
    • Organizer
      第45回日本産婦人科医会学術集会(教育講演)
    • Invited
  • [Presentation] 母子感染のリスクと対応2018

    • Author(s)
      山田秀人
    • Organizer
      鳥取県助産師会教育研修会(教育講演)
    • Invited
  • [Presentation] 先天性サイトメガロウイルス感染発生に関連する臨床・検査所見.母子感染に対する母子保健体制構築と医療開発技術のための研究(AMED 成育疾患克服等総合研究事業)2018

    • Author(s)
      山田秀人,内田明子,出口雅士,谷村憲司
    • Organizer
      平成30年度第2回班会議
  • [Book] 今日の治療指針2018年版2018

    • Author(s)
      山田 秀人
    • Total Pages
      1325-1326
    • Publisher
      医学書院
  • [Book] 実践臨床生殖免疫学2018

    • Author(s)
      出口 雅士、山田 秀人
    • Total Pages
      324-331
    • Publisher
      中外医学社
  • [Book] 実践臨床生殖免疫学2018

    • Author(s)
      山田 秀人、出口 雅士
    • Total Pages
      345-348
    • Publisher
      中外医学社
  • [Book] 読める生かせる説明できる!産科の臨床検査ディクショナリー2018

    • Author(s)
      出口 雅士、蝦名 康彦、山田 秀人
    • Total Pages
      158-163
    • Publisher
      メディカ出版

URL: 

Published: 2019-12-27  

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